ASELLBIYA konsentrat 10ml 10mg/ml N2

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

ASELLBIYA^®

ATSELLBIYA^®

Ushbu dori vositasini qabul qilish/qo‘llashdan oldin bu yo‘riqnomani diqqat bilan o‘qib chiqing.

Bu yo‘riqnomani saqlab qo‘ying, u yana kerak bo‘lib qolishi mumkin.

Agar Sizda savollar tug‘ilsa, shifokorga murojaat eting.

Bu dori vositasi shaxsan Sizga buyurilgan, uni boshqa shaxslarga berish mumkin emas, chunki u ularda Sizdagiga o‘xshash simptomlar bo‘lsa ham ularga zarar yetkazishi mumkin.

Preparatning savdo nomi: Asellbiya^®

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): rituksimab (rituximab)

Dori shakli: infuziya uchun eritma tayyorlash uchun konsentrat

Tarkibi:

1 ml konsentrat quyidagilarni saqlaydi:

ta‘sir etuvchi modda: rituksimab – 10,0 mg;

yordamchi moddalar: natriy sitrati digidrati – 7,35 mg, polisorbat-80 – 0,70 mg, natriy xloridi – 9,00 mg, xlorid kislotasi – rN 6,5 gacha, in‘eksiya uchun suv – 1 ml gacha.

Ta‘rifi: tiniq, rangsizdan och-sariq ranggacha bo‘lgan suyuqlik.

Farmakoterapevtik guruhi: o‘smalarga qarshi va immunitetni rag‘batlantiruvchi vosita – monoklonal antitelalar.

ATX kodi: L01XC02

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Asellbiya^® preparatining faol komponenti bo‘lib CD20 transmembran antigeni bilan spesifik bog‘lanadigan sichqon/odam ximer monoklonal antitelasi – rituksimab hisoblanadi. Bu antigen pre-V-limfositlar va yetilgan V-limfositlarda joylashadi, lekin gemopoetik o‘zak xujayralari, pro-V-xujayralar, normal plazmatik xujayralar, boshqa to‘qimalar xujayralarida bo‘lmaydi va V-xujayrali nojodjkin limfomalarida 95% dan ko‘p holatlarda ekspressiyaga uchramaydi. CD20 xujayrasida ekspressiyaga uchragan antitela bilan bog‘langandan keyin internalizasiyaga uchramaydi va xujayra membranasidan xujayradan tashqari bo‘shliqqa tushmay qo‘yadi. CD20 erkin antigen ko‘rinishida plazmada aylanib yurmaydi va shuning uchun antitela bilan bog‘lanish uchun raqobatlashmaydi.

Rituksimab V-limfositlarda CD20 antigeni bilan bog‘lanadi va V-xujayralar lizisiga olib keluvchi immunologik reaksiyalarni inisiasiya qiladi. Xujayra lizisining bo‘lishi mumkin bo‘lgan mexanizmlari komplementga bog‘liq sitotoksiklik, antitelaga bog‘liq xujayraviy sitotoksiklik va apoptoz induksiyani o‘z ichiga oladi. Rituksimab in vitro sharoitda odam V-xujayrali limfomasi qatorini ayrim ximioterapevtik preparatlarning sitotoksik ta‘siriga sezuvchanligini oshiradi.

Preparatni birinchi marta yuborgandan keyin periferik qondagi V-xujayralar soni normadan pastga kamayadi va gematologik xavfli kasalliklari bo‘lgan pasientlarda 6 oydan keyin tiklanishni boshlaydi, davolash yakunlangandan 12 oydan keyin normal ko‘rsatkichlarga erishadi, lekin V-xujayralarning sonini tiklanish davri uzoqroq bo‘lishi mumkin.

Revmatoid artriti bo‘lgan pasientlarda V-xujayralar sonini kamayishi davomiyligi o‘zgaruvchan bo‘ladi, ko‘pchilik pasientlarda ularning soni to‘liq tiklanguncha keyingi davolash buyuriladi. Kam sonli pasientlarda V-xujayralar sonini uzoq vaqt kamayishi kuzatiladi (preparatning oxirgi dozasidan keyin ikki va undan ko‘proq yil davomida).

Poliangiit va mikroskopik poliangiit bilan kechuvchi granulematozi bo‘lgan pasientlarda CD19-musbat V-xujayralar sonini 10 xujayra/mkl dan pastroqqa kamayishi rituksimabning birinchi ikkita infuziyasidan keyin kuzatiladi va ko‘pchilik pasientlarda bu darajada 6 oy davomida saqlanadi.

Nojodjkin limfomasi bo‘lgan 1,1% tekshirilgan bemorlarda va revmatoid artriti bo‘lgan 10% tekshirilgan bemorlarda antiximer antitelalar aniqlangan. Tekshirilgan bemorlarda sichqonlarga qarshi antitelalar aniqlanmagan.

Farmakokinetikasi

Noxodjkin limfomasi

Monoterapiya ko‘rinishida yoki SNOR (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon) sxemasi bo‘yicha ximioterapiya bilan majmuada rituksimab bir marta yoki ko‘p marta yuborilganda noxodjkin limfomasi bo‘lgan pasientlarda populyasion farmakokinetik tahlil natijalari bo‘yicha nospesifik klirensi (CL₁), spesifik klirensi (CL₂) (ehtimol, V-xujayralar yoki o‘sma yuklamasi bilan bog‘liq) va plazmada taqsimlanish xajmi (V₁) muvofiq ravishda kuniga 0,14 l, kuniga 0,59 l va 2,7 l ni tashkil qilgan. Terminal yarim chiqarilish davrining (T_1/2) medianasi 22 kunni tashkil etadi. CD19-musbat xujayralarning dastlabki darajasi va o‘sma o‘chog‘ining o‘lchami 4 hafta davomida haftada 1 marta 375 mg/m² dozada vena ichiga yuboriladigan rituksimabning CL₂ ga ta‘sir ko‘rsatadi. CD19-musbat xujayralarning soni yuqoriroq va o‘sma o‘chog‘ining o‘lchami kattaroq pasientlarda CL₂ ko‘rsatkichi yuqoriroq bo‘ladi. O‘sma o‘chog‘ining o‘lchami va CD19-musbat xujayralarning darajasi muvofiqlashtirilgandan keyin ham CL₂ ko‘rsatkichining individual o‘zgaruvchanligi saqlanadi. V₁ ning nisbatan yuqori bo‘lmagan ko‘rsatkichlari tana yuzasining maydoni (1,53-2,32 m²) va SNOR sxemasi bo‘yicha ximioterapiyaga bog‘liq va muvofiq ravishda 27,1% va 19,0% ni tashkil etadi. Bemorning yoshi, jinsi, irqiy mansubligi, JSST (Jahon sog‘liqni saqlash tashkiloti) shkalasi bo‘yicha umumiy holati rituksimabning farmakokinetikasiga ta‘sir ko‘rsatmaydi. Shunday qilib, yuqorida sanab o‘tilgan omillarga qarab rituksimabning dozasiga tuzatish kiritish farmakokinetik variabellikka ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi.

O‘rtacha maksimal konsentrasiya (S_max) har bir infuziyadan keyin oshadi: birinchi infuziyadan keyin 243 mkg/ml, to‘rtinchi infuziyadan keyin – 486 mkg/ml, sakkinchi infuziyadan keyin esa – 550 mkg/ml ni tashkil qiladi. Preparatning maksimal va minimal konsentrasiyalari CD19-musbat xujayralarning dastlabki darajasi va o‘sma yuklamasi bilan teskari proporsionaldir. Samarali davolaganda preparatning muvozanat konsentrasiyasining medianasi yuqori bo‘ladi. O‘smaning gistologik A kichik tipiga (IWF tasnifi) nisbatan V, S va D kichik tipi bo‘lgan pasientlarda muvozanat konsentrasiyasining medianasi yuqori bo‘ladi. Oxirgi infuziyadan keyin 3-6 oy davomida organizmda rituksimabning izlarini aniqlash mumkin.

SNOR ximioterapiyaning 6 sikli bilan majmuada rituksimabning (375 mg/m² dan 6 infuziya) farmakokinetik profili monoterapiyadagiga o‘xshash bo‘lgan.

Xavflilik darajasi past bo‘lgan noxodjkin limfomasi bo‘lgan bemorlarda rituksimabning farmakokinetikasini shaxsiy qiyosiy o‘rganishning ma‘lumotlari bo‘yicha “konsentrasiya-vaqt” egri chizig‘i ostidagi maydon ko‘rsatkichi
16170,57 (mkg/ml)*soat. Maksimal konsentrasiyasi S_max 172,19 mkg/ml, unga erishish vaqti esa – 31,17 soatga teng bo‘lgan. Yarim chiqarilish davri 49,60 soatni tashkil etadi.

Surunkali limfoleykoz

500 mg/m² dozada rituksimabning beshinchi infuziyasidan keyin o‘rtacha maksimal konsentrasiyasi (S_max) 408 mkg/ml ni tashkil etadi.

Revmatoid artrit

Ikki haftalik tanaffus bilan 1000 mg dan ikkita v/i infuziyadan keyin rituksimabning S_max 369 mkg/ml, o‘rtacha T_1/2 – 19,2-20,8 kun, o‘rtacha tizimli klirensi – sutkada 0,23 l va muvozanat xolatidagi taqsimlanish xajmi – 4,6 l ni tashkil qilgan. Birinchi infuziyaga nisbatan ikkinchi infuziya o‘tkazilgandan keyin o‘rtacha S_max 16% ga yuqori bo‘lgan. Takroriy davolash kursi o‘tkazilgandan keyin rituksimabning farmakokinetik ko‘rsatkichlari birinchi davolash kursiga o‘xshash bo‘lgan.

Poliangiit (Vegener granulematozi) va mikroskopik poliangiit bilan kechuvchi granulematoz

Populyasion farmakokinetik tahlil natijalariga ko‘ra hafta 1 marta 375 mg/m² dozada rituksimabning to‘rt infuziyasidan keyin T_1/2 medianasi – 23 kun, o‘rtacha klirensi – sutkada 0,313 l ni va taqsimlanish hajmi – 4,5 l ni tashkil qilgan. Poliangiit va mikroskopik poliangiit bilan kechuvchi granulematozda rituksimabning farmakokinetik ko‘rsatkichlari revmatoid artritdagiga o‘xshash bo‘lgan.

Pasientlarning alohida guruhlaridagi farmakokinetikasi

Jins: ayollarga nisbatan erkaklarda tana yuzasiga maydoniga to‘g‘rilash bilan rituksimabning taqsimlanish xajmi va klirensi yuqoriroq, rituksimabning dozasiga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

Buyrak va jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar: buyrak va jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlardagi farmakokinetik ma‘lumotlari yo‘q.

Qo‘llanilishi

Noxodjkin limfomasi

• Xavfsizlik darajasi past yoki follikulyar V-xujayrali, CD20-musbat qaytalanuvchi yoki ximio-chidamli noxodjkin limfomasi.
• Avval davolanmagan pasientlarda ximioterapiya bilan majmuada III-IV bosqichdagi follikulyar limfoma.
• Induksion davolashga javobdan keyin samarani bir maromda ushlab turuvchi davolash sifatida follikulyar limfoma.
• SNOR sxemasi bo‘yicha ximioterapiya bilan majmuada CD20-musbat diffuz V-yirik xujayrali noxodjkin limfomasi.

Surunkali limfoleykoz

• Avval standart davolanmagan pasientlarda ximioterapiya bilan majmuada surunkali limfoleykoz.
• Ximioterapiya bilan majmuadaqaytalanuvchi yoki ximio-chidamlisurunkali limfoleykoz.

Revmatoid artrit

• Kattalarda o‘zlashtiraolmaslik yoki o‘sma nekrozi omili (O‘NO-a) birini yoki ko‘proq ingibitori o‘z ichiga oluvchi davolashning tegishli tartibiga noadekvat javobda metotreksat bilan majmuada o‘rtacha og‘irlikdagi va og‘ir darajadagi revmatoid artrit (faol shakli), shu jumladan rentgenologik tasdiqlangan bo‘g‘imlarning destruksiyasini tormozlash uchun.

Poliangiit (Vegener granulematozi) va mikroskopik poliangiit bilan kechuvchi granulematoz

• Glyukokortikosteroidlar bilan majmuada poliangiit (Vegener granulematozi) va mikroskopik poliangiit bilan kechuvchi faol granulematozning og‘ir shakllarini davolashda qo‘llanadi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Eritmani tayyorlash va saqlash qoidalari

Asellbiya^® preparatining kerakli miqdori aseptik sharoitda tortiladi va infuziya uchun natriy xloridining 0,9% li eritmasi yoki dekstrozaning 5% li eritmasini (eritmalar steril va apirogen bo‘lishi kerak) saqlovchi infuzion flakon (paket) da hisoblangan konsentrasiyagacha (1-4 mg/ml) suyultiriladi. Aralashtirish uchun ko‘pik hosil bo‘lishini oldini olish uchun flakon (paket) ehtiyotkorlik bilan aylantiriladi. Yuborishdan oldin eritmani yot zarrachalar mavjudligi yoki rangini o‘zgarishi yuzasidan ko‘zdan kechirilishi kerak.

Shifokor eritmani tayyorlash, tayyor eritmani saqlash sharoiti va uni ishlatishgacha saqlash vaqtiga javob beradi.

Asellbiya^® preparati konservant saqlamaganligi tufayli, tayyorlangan eritmani darhol ishlatish kerak.

Tayyorlangan infuzion eritma xona haroratida 12 soat davomida yoki 2°S dan 8°S gacha haroratda 24 soatgacha fizik va kimyoviy jihatdan barqaror.

Asellbiya^® preparatining tayyorlangan eritmasi faqat vena ichiga, tomchilab, alohida kateter orqali yuboriladi! Preparatni oqim bilan yoki bolyus yuborish mumkin emas!

Birinchi infuziyaning tavsiya etilgan tezligi soatiga 50 mg ni tashkil etadi, keyinchalik uni soatiga 400 mg maksimal tezlikkagacha yetkazib har 30 minutda soatiga 50 mg ga oshirish mumkin. Keyingi infuziyalarni soatiga 100 mg tezlikda boshlash mumkin va
400 mg maksimal tezlikkagacha yetkazib har 30 minutda soatiga 100 mg ga oshirish mumkin.

Davolash jarayonida dozaga tuzatish kiritish

Asellbiya^® preparatining dozasini kamaytirish tavsiya etilmaydi. Agar Asellbiya^® preparati ximioterapiya bilan majmuada yuborilayotgan bo‘lsa, ximioterapevtik preparatlarning dozasini standart tavsiyalarga muvofiq kamaytiriladi.

Standart dozalash tartibi

Xavf darajasi past bo‘lgan yoki follikulyar noxodjkin limfomasi

Asellbiya^® preparatining har bir infuziyasidan oldin premedikasiya o‘tkazish kerak (analgetik/antipiretik, masalan, parastetamol; antigistamin preparati, masalan, difengidramin). Agar Asellbiya^® glyukokortikosteroidlar saqlovchi ximioterapiya bilan majmuada qo‘llanilmasa, unda premedikasiya tarkibiga glyukokortikosteroidlar qo‘shiladi.

Birlamchi davolash:

• katta bemorlardagi monoterapiya: 4 hafta davomida haftada 1 marta 375 mg/m²;
• har qanday sxema bo‘yicha ximioterapiya bilan majmuada: quyidagi davr davomida davolashning komponenti sifatida glyukokortikosteroidni vena ichiga yuborilgandan keyin ximioterapiya siklining birinchi kuni 375 mg/m²:
  • R-CVP (rituksimab, siklofosfamid, vinkristin, prednizolon) sxemasida 8 sikl (sikl: 21 kun);
  • R-MCP (rituksimab, mitoksantron, xlorambusil, prednizolon) sxemasida 8 sikl (sikl: 28 kun);
  • R-SNOR (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon)sxemasida 8 sikl (sikl: 21 kun); 4 sikl davomida to‘liq remissiyaga erishilgan hollarda 6 sikllar bilan chegaralanish mumkin;
  • R-CNVP-Interferon(rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, tenipozid, prednizolon+interferon) sxemasida 6 sikl (sikl: 21 kun).

Qaytalangan holatlarda takroran qo‘llash (davolashning birinchi kursiga javob bergan pasientlarda): 4 hafta davomida haftada 1 marta 375 mg/m².

Samarani bir maromda ushlab turuvchi davolash (induksion davolashga javobdan keyin):

• avval davolanmagan pasientlarda: 2 oyda 1 marta 375 mg/m², ko‘pi bilan 2 yil (12 infuziya). Kasallikni avj olishi belgilari paydo bo‘lganida rituksimab bilan davolashni to‘xtatish kerak;
• qaytalanuvchi va ximio-chidamli limfomada: 3 oyda 1 marta 375 mg/m², ko‘pi bilan 2 yil. Kasallikni avj olishi belgilari paydo bo‘lganida Asellbiya^® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak.

Diffuz V-yirik xujayrali noxodjkin limfomasi

Asellbiya^® preparatining har bir infuziyasidan oldin premedikasiya o‘tkazish kerak (analgetik/antipiretik, masalan, parastetamol; antigistamin preparati, masalan, difengidramin). Agar Asellbiya^® glyukokortikosteroidlar saqlovchi ximioterapiya bilan majmuada qo‘llanilmasa, unda premedikasiya tarkibiga glyukokortikosteroidlar qo‘shiladi.

SNOR sxemasi bo‘yicha ximioterapiya bilan majmuada: glyukokortikosteroidni vena ichiga yuborilgandan keyin ximioterapiyaning har siklining birinchi kuni 375 mg/m². SNOR sxemasining boshqa komponentlari (siklofosfamid, doksorubisin va vinkristin) Asellbiya^® preparati yuborilgandan keyin yuboriladi.

Surunkali limfoleykoz

Asellbiya^® preparatining har bir infuziyasidan oldin premedikasiya o‘tkazish kerak (analgetik/antipiretik, masalan, parastetamol; antigistamin preparati, masalan, difengidramin). Agar Asellbiya^® glyukokortikosteroidlar saqlovchi ximioterapiya bilan majmuada qo‘llanilmasa, unda premedikasiya tarkibiga glyukokortikosteroidlar qo‘shiladi.

Ximioterapiya bilan majmuada (avval standart davolanmagan pasientlarda va qaytalanuvchi/ximio-chidamli limfoleykozda): siklning birinchi kuni 375 mg/m², keyinchalik har bir keyingi siklning birinchi kuni 500 375 mg/m², 6 sikllar. Ximioterapiyani Asellbiya^® preparati yuborilgandan keyin o‘tkaziladi.

O‘sma lizisi sindromi paydo bo‘lishi xavfini kamaytirish uchun davolashni boshlashdan 48 soat oldin adekvat gidratasiya va urikostatiklarni profilaktik yuborishni ta‘minlash tavsiya etiladi. Surunkali limfoleykozi va limfositlar darajasi >25*10⁹/l bo‘lgan pasientlarda o‘tkir infuzion reaksiyalar va/yoki sitokinlarni ajralib chiqishi sindromining tez-tezligi va og‘irlik darajasini kamaytirish uchun rituksimab infuziyasidan 1 soat oldin 100 mg dozada prednizon/prednizolonni vena ichiga yuborish tavsiya etiladi.

Revmatoid artrit

Asellbiya^® preparatining har bir infuziyasidan oldin premedikasiya o‘tkazish kerak (analgetik/antipiretik, masalan, parastetamol; antigistamin preparati, masalan, difengidramin). Bundan tashqari, infuzion reaksiyalarning tez-tezligi va og‘irlik darajasini kamaytirish uchun glyukokortikosteroidlar bilan premedikasiya o‘tkazish kerak. Pasientlar Asellbiya^® preparatining har bir infuziyasini boshlashdan 30 minut oldin 100 mg metilprednizolonni vena ichiga qabul qilishlari kerak.

Birlamchi davolash: 2 haftada 1 marta 1000 mg vena ichiga, tomchilab, sekin yuboriladi, kurs – 2 infuziya.

Takroran qo‘llash: davolashning takroriy kurslari zaruriyatini avvalgi kursdan 24 haftadan keyin baholash tavsiya etiladi. Kasallikni qoldiq faolligi yoki kasallikning faolligi DAS28-ECHT (28 bo‘g‘im va eritrositlarni cho‘kish tezligi bo‘yicha kasallikning faollik indeksi) bo‘yicha 2,6 balldan yuqori bo‘lganda takroran qo‘llanadi. Takroriy kurslar avvalgi kursdan keyin kamida 16 haftadan keyin buyurilishi mumkin.

Takroran qo‘llanilganda tavsiya etiladigan dozalash tartibi: 2 haftada 1 marta 1000 mg, kurs – 2 infuziya.

Revmatoid artriti bo‘lgan pasientlarda keyingi infuziyalarning tezligini oshirishning muqobil sxemasi

Agar pasientda Asellbiya^® preparatini yuborganda jiddiy infuzion reaksiyalar kuzatilmagan bo‘lsa, 4 mg/ml (250 ml eritma) konsentrasiyagacha suyultirilgan Asellbiya^® preparatining keyingi infuziyalarini o‘tkazishning muqobil vaqti 120 minutni tashkil etadi:

Birinchi 30 minut davomida preparat soatiga 250 mg, keyingi 90 minutda – soatiga 600 mg tezlikda yuboriladi.

Yaxshi o‘zlashtirilgan holatlarda shuningdek keyingi infuziyalar va kurslarda 120 minut davomiylikdagi infuziyalarni o‘tkazishni tavsiya etish mumkin.

Klinik ahamiyatli yurak-qon tomir kasalliklari, shu jumladan aritmiyalar, shuningdek anamnezida biologik preparatlarni, shu jumladan rituksimabni yuborishga jiddiy infuzion reaksiyalar bo‘lgan pasientlarda keyingi infuziyalarning tezligini oshirishning muqobil sxemasini qo‘llash mumkin emas.

Poliangiit (Vegener granulematozi) va mikroskopik poliangiit bilan kechuvchi granulematoz

Asellbiya^® preparatining har bir infuziyasidan oldin premedikasiya o‘tkazish kerak (analgetik/antipiretik, masalan, parastetamol; antigistamin preparati, masalan, difengidramin).

Tavsiya etilgan dozalash tartibi:

• Glyukokortikosteroidlar bilan davolashni Asellbiya^® preparatining birinchi infuziyasigacha 2 hafta davomida yoki bevosita Asellbiya^® preparatining birinchi infuziyasining kuni boshlash tavsiya etiladi: 1 kundan 3 kungacha davomiylikda kuniga 1000 mg dozada metilprednizolon (v/i), keyinchalik to‘liq bekor qilguncha dozani asta-sekin pasaytirish bilan (dozani kamaytirish jadalligi aniq klinik holat bilan aniqlanadi) kuniga 1 mg/kg (lekin kuniga 80 mg dan yuqori emas) peroral prednizolon. Peroral glyukokortikosteroid bilan davolash Asellbiya^® preparatini qo‘llash vaqtida va qo‘llash yakunlangandan keyin davom ettirish mumkin;
• Asellbiya^® – 4 hafta davomida, haftada 1 marta 375 mg/m².

Birinchi infuziyaning tavsiya etilgan tezligi soatiga 50 mg ni tashkil etadi, keyinchalik uni soatiga 400 mg maksimal tezlikkagacha yetkazib har 30 minutda soatiga 50 mg ga oshirish mumkin.

Keyingi infuziyalarni soatiga 100 mg tezlikda boshlash mumkin va 400 mg maksimal tezlikkagacha yetkazib har 30 minutda soatiga 100 mg ga oshirish mumkin.

Poliangiit (Vegener granulematozi) va mikroskopik poliangiit bilan kechuvchi granulematozi bo‘lgan pasientlarda Asellbiya^® preparati bilan davolash vaqtida va qo‘llash yakunlangandan keyin pnevmosist pnevmoniya (Pneumocystis jiroveci chaqirgan)profilaktikasini o‘tkazish tavsiya etiladi.

Alohida holatlarda dozalash

Keksalar

65 yoshdan oshgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Nojo‘ya reaksiyalarning tez-tezligini aniqlash uchun quyidagi mezonlar qo‘llanadi: juda tez-tez ≥10%, tez-tez ≥1% – <10%, tez-tez emas ≥0,1% – <1%.

Preparatni onkogematologik kasalliklarda qo‘llash tajribasi

Xavf darajasi past bo‘lgan yoki follikulyar noxodjkin limfomasni davolashda rituksimab – monoterapiya/samarani bir maromda ushlab turuvchi davolash

Nojo‘ya reaksiyalar haqida xabarlar monoterapiyadan keyin 12 oy davomida va rituksimab bilan samarani bir maromda ushlab turuvchi davolashdan keyin 1 oygacha kelib tushgan.

Infeksion va parazitar kasalliklar: juda tez-tez – bakterial va virusli infeksiyalar; tez-tez – nafas yo‘llari infeksiyalari^*, pnevmoniya^*, sepsis, o‘rab oluvchi gerpes^*, tana haroratini oshishi bilan kechuvchi infeksiyalar^*, zamburug‘li infeksiyalar, noma‘lum etiologiyali infeksiyalar.

Qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – leykopeniya, neytropeniya; tez-tez – trombositopeniya, anemiya; tez-tez emas – limfoadenopatiya, qon ivishini buzilishlari, tranzitor parsial aplastik anemiya, gemolitik anemiya.

Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar: tez-tez – rinit, bronxospazm, yo‘tal, respirator kasalliklar, hansirash, ko‘krak qafasida og‘riq; tez-tez emas – gipoksiya, o‘pka faoliyatini buzilishi, obliterasiyalovchi bronxiolit, bronxial astma.

Immun tizimi tomonidan: juda tez-tez – angionevrotik shish; tez-tez – o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari.

Moddalar almashinuvi va oziqlanish tomonidan buzilishlar: tez-tez – giperglikemiya, tana vaznini kamayishi, periferik shish, yuzni shishi, LDG faolligini oshishi, gipokalsiemiya.

Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar: juda tez-tez – bosh og‘rig‘i, isitma, qaltirash, asteniya; tez-tez –o‘sma o‘chog‘ida og‘riq, grippsimon sindrom, qizib ketish hissi, holsizlik; tez-tez emas – in‘eksiya joyida og‘riq.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – ko‘ngil aynishi; tez-tez – qusish, diareya, dispepsiya, ishtahani yo‘qligi, disfagiya, stomatit, qabziyat, qorinda og‘riq, tomoqda qichishish; tez-tez emas – qorinni kattalashishi.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar: tez-tez – arterial bosimni pasayishi, arterial bosimni oshishi, ortostatik gipotenziya, taxikardiya, aritmiya, bo‘lmachalar xilpillashi^*, kardial patologiya^*; tez-tez emas – chap qorinchali yurak yetishmovchiligi^*, qorinchalar va qorinchalar usti taxikardiyasi^*, bradikardiya, miokard ishemiyasi^*, stenokardiya^*.

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: tez-tez – bosh aylanishi, paresteziya, gipesteziya, uyquni buzilishi, xavotirlik hissi, qo‘zg‘alish, vazodilatasiya; tez-tez emas – ta‘mni buzilishi.

Ruhiy buzilishlar: tez-tez emas – asabiylik, depressiya.

Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: tez-tez – mialgiya, artralgiya, mushak gipertonusi, belda og‘riq, bo‘yin sohasida og‘riq, og‘riq.

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – qichishish, toshma; tez-tez – eshakemi, tunda ko‘p terlash, terlash, alopesiya^*.

Ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar: tez-tez – ko‘z yoshi ajralishini buzilishi, kon‘yunktivit.

Eshitish a‘zosi tomonidan buzilishlar va labiring buzilishlari: tez-tez – quloqlarda og‘riq va shovqin.

Laborator va instrumental tekshiruvlar: juda tez-tez – Gsinfiga mansub immunoglobulinlar (IgG)darajasini pasayishi.

^* – tez-tezlik faqat Rak milliy institutining (NCI-CTC)toksiklik mezonlariga muvofiq ≥3 og‘irlik darajasidagi nojo‘ya reaksiyalar uchun ko‘rsatilgan.

Noxodjkin limfomasida va surunkali limfoleykozda ximioterapiya (R-CHOP, R-CVP, R-FC)bilan majmuada rituksimab

Quyida monoterapiya/samarani bir maromda ushlab turuvchi davolashda kuzatiladigan va/yoki yuqori tez-tezlikda uchraydigan nojo‘ya reaksiyalarga qo‘shimcha og‘ir nojo‘ya reaksiyalar keltirilgan.

Infeksion va parazitar kasalliklar: juda tez-tez – bronxit; tez-tez – o‘tkir bronxit, sinusit, V gepatiti^* (V gepatiti virusini reaktivasiyasi va birlamchi infeksiya).

Qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – neytropeniya^**, febril neytropeniya, trombositopeniya; tez-tez – pansitopeniya, granulositopeniya.

Teri va teri osti to‘qimalar tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – alopesiya; tez-tez – teri kasalliklari.

Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar: tez-tez – toliqish, qaltirash.

^* – tez-tezlik R-FC sxemasi bo‘yicha qaytalanuvchi/ximio-chidamli surunkali limfoleykozni davolashdagi kuzatuvlar asosida ko‘rsatilgan.

^** – davomli va/yoki kechiktirilgan neytropeniya avval davolanmagan pasientlarda yoki qaytalanuvchi/ximio-chidamli surunkali limfoleykozi bo‘lgan pasientlarda R-FC sxemasi bo‘yicha davolash yakunlangandan keyin kuzatilgan.

Quyida nazorat guruhiga nisbatan rituksimab bilan davolaganda bir xil (yoki kamroq) tez-tezlikda uchragan noxush ko‘rinishlar keltirilgan: gematotoksiklik, neytropenik infeksiyalar, siydik chiqarish yo‘llari infeksiyalari, septik shok, o‘pka superinfeksiyalari, implantatlar infeksiyalari, stafilokokk septisemiya, burundan shilliq ajralmalar, o‘pka shishi, yurak yetishmovchiligi, sezuvchanlikni buzilishi, venoz tromboz, shu jumladan qo‘l-oyoqlarning chuqur venalari trombozi, oyoqlarni shishi, chap qorinchadan otilib chiqayotgan qon xajmini kamayishi, tana haroratini oshishi, umumiy holatni yomonlashishi, yiqilishlar, bakteriemiya, poliorgan yetishmovchilik, qandli diabetni dekompensasiyasi.

MSR, CHVP-IFN sxemalari bo‘yicha ximioterapiya bilan majmuada rituksimabning xavfsizlik profili tegishli populyasiyalarda preparatni CVP, CHOP yoki FC bilan majmuasidan farq qilmaydi.

Infuzion reaksiyalar

Rituksimab bilan monoterapiya (4 hafta davomida)

50% ko‘proq pasientlarda infuzion reaksiyalarga o‘xshash ko‘rinishlar kuzatilgan, ko‘proq – birinchi infuziyada. Infuzion reaksiyalar isitma, qaltirash, xolsizlik, hansirash, ko‘ngil aynishi, toshma, qizib ketish hissi, arterial bosimni pasayishi,isitma, toshma, eshakemi, tilni ta‘sirlanishi hissi yoki hiqildoqni shishi (angionevrotik shish), rinit, qusish, o‘sma o‘chog‘ida og‘riq, bosh og‘rig‘i, bronxospazmni o‘z ichiga oladi. O‘sma lizisi sindromi belgilari rivojlanishi haqida xabar berilgan.

Quyidagi sxemalar bo‘yicha ximioterapiya bilan majmuada rituksimab: noxodjkin limfomasida R-CVP; diffuz V-yirik xujayrali noxodjkin limfomasida R-SNOR; surunkali limfoleykozda R-FC

Rituksimab infuziyasi vaqtida yoki infuziyasidan keyin 24 soat davomida 3 va 4 og‘irlik darajasidagi infuzion reaksiyalar 12% bemorlarda ximioterapiyaning birinchi sikli vaqtida kuzatilgan. Infuzion reaksiyalarning tez-tezligi har bir keyingi siklda kamaygan va ximioterapiyaning 8-chi sikliga kelib infuzion reaksiyalarning tez-tezligi 1% dan kamroqqacha kamaygan. Yuqoridagilarga (rituksimab bilan monoterapiyada) qo‘shimcha infuzion reaksiyalar quyidalarni o‘z ichiga olgan: dispepsiya, toshma, arterial bosimni oshishi, taxikardiya, o‘sma lizisi sindromi belgilari, ayrim hollarda – miokard infarkti, bo‘lmachalar xilpillashi, o‘pka shishi va o‘tkir qaytuvchan trombositopeniya.

Infeksiyalar

Rituksimab bilan monoterapiya (4 hafta davomida)

Rituksimab 70-80% bemorlarda V-xujayralar pulini kamayishi va ko‘p bo‘lmagan pasientlarda zardobda immunoglobulinlar konsentrasiyasini pasayishini chaqiradi. 30,3% pasientlarda bakterial, virusli, zamburug‘li infeksiyalar va noma‘lum etiologiyali infeksiyalar (sababidan qat‘iy nazar barchasi). 3,9% pasientlarda og‘ir infeksiyalar (3 va 4 og‘irlik darajasi), shu jumladan sepsis aniqlangan.

2 yilgacha samarani bir maromda ushlab turuvchi davolash (noxodjkin limfomasi)

Rituksimab bilan davolaganda infeksiyaning, shu jumladan 3-4 og‘irlik darajasidagi infeksiyalarning umumiy tez-tezligini oshishi kuzatilgan. Davomiyligi 2 yil bo‘lgan samarani bir maromda ushlab turuvchi davolaganda infeksion asoratlari holatlarini sonini oshishi kuzatilmagan.

Kasallik avj olgandan keyin va takroran davolangandan keyin noxodjkin limfomasi bo‘lgan pasientlarda o‘lim bilan yakunlangan ko‘p o‘choqli leykoensefalopatiyalar (PML)holatlari qayd etilgan.

Quyidagi sxemalar bo‘yicha ximioterapiya bilan majmuada rituksimab: noxodjkin limfomasida R-CVP; diffuz V-yirik xujayrali noxodjkin limfomasida R-SNOR; surunkali limfoleykozda R-FC

R-CVP sxemasi bo‘yicha rituksimab bilan davolaganda infeksiyalar yoki invaziyalarning tez-tezligini oshishi kuzatilmagan. Eng ko‘p yuqori nafas yo‘llarining infeksiyalari (R-CVP guruhida 12,3%) bo‘lgan. R-CVP sxemasi bo‘yicha ximioterapiya olgan 4,3% pasientlarda jiddiy infeksiyalar kuzatilgan; hayotga xavf soluvchi infeksiyalar qayd etilmagan.

2-4 og‘irlik darajasidagi infeksiya va/yoki febril neytropeniyasi bo‘lgan bemorlarning R-SNOR guruhidagi ulushi 55,4% ni tashkil qilgan. R-SNOR guruhida 2-4 og‘irlik darajasidagi infeksiyaning yig‘indi tez-tezligi 45,5% ni tashkil qilgan. Mahalliy kandidozlarning yuqori tez-tezligi tufayli SNOR guruhiga nisbatan R-SNOR guruhida 2-4 og‘irlik darajasidagi infeksiyalarning tez-tezligi yuqoriroq bo‘lgan va 4.5% ni tashkil qilgan. SNOR guruhiga nisbatan R-SNOR guruhida 2-4 og‘irlik darajasidagi gerpetik infeksiyalarning tez-tezligi yuqoriroq bo‘lgan va 4.5% ni tashkil qilgan.

Surunkali limfoleykozi bo‘lgan pasientlarda 3-4 og‘irlik darajasidagi V gepatiti (zo‘rayishi va birlamchi infeksiya) R-FC guruhida 2% ni tashkil qilgan.

Qon tizimi tomonidan

Rituksimab bilan monoterapiya (4 hafta davomida)

Og‘ir trombositopeniya (3 va 4 og‘irlik darajasidagi) 1,7% bemorlarda, og‘ir neytropeniya – 4,2% bemorlarda va og‘ir darajadagi anemiya (3 va 4 og‘irlik darajasidagi) – 1,1% bemorlarda kuzatilgan.

2 yilgacha samarani bir maromda ushlab turuvchi davolash (noxodjkin limfomasi)

Leykopeniya (3 va 4 og‘irlik darajasidagi) rituksimab qabul qilgan 5% bemorlarda, neytropeniya esa (3 va 4 og‘irlik darajasidagi) – 10% pasientlarda kuzatilgan. Trombositopeniya (3 va 4 og‘irlik darajasidagi) paydo bo‘lishi tez-tezligi past bo‘lgan va <1% ni tashkil qilgan.

V-xujayralar sonini tiklash yuzasidan ma‘lumotlar o‘zgargan taxminan 50% pasientlarda rituksimab bilan induksion davolash yakunlangandan keyin V-xujayralar sonini normal darajagacha tiklanishi uchun 12 oy va ko‘proq vaqt talab etilgan.

Quyidagi sxemalar bo‘yicha ximioterapiya bilan majmuada rituksimab: noxodjkin limfomasida R-CVP; diffuz V-yirik xujayrali noxodjkin limfomasida R-SNOR; surunkali limfoleykozda R-FC

Og‘ir neytropeniya va leykopeniya: ximioterapiya bilan majmuada rituksimab qabul qilgan pasientlarda faqat ximioterapiya olgan pasientlarga nisbatan 3 va 4 og‘irlik darajasidagi leykopeniya ko‘proq kuzatilgan. Og‘ir leykopeniyaning tez-tezligi R-SNOR qabul qilgan pasientlarning 88% da va R-FC qabul qilgan pasientlarning 23% da kuzatilgan. Avval davolanmagan surunkali limfoleykozda og‘ir darajadagi neytropeniyaning tez-tezligi R-CVP guruhida 24% ni, R-SNOR guruhida 97% ni va R-FC guruhida 30% ni tashkil qilgan. Rituksimab va ximioterapiya olgan pasientlarda neytropeniyaning yuqoriroq tez-tezligi faqat ximioterapiya olgan pasientlarga nisbatan infeksiya va invaziyalar tez-tezligini oshishi bilan assosiasiyalanmagan. R-FC sxemasi bo‘yicha davolash o‘tkazilgan qaytalanuvchi yoki ximio-chidamli surunkali limfoleykozi bo‘lgan pasientlarda ayrim holatlarda neytropeniya uzoq vaqt kechishi va manifestasiyaning kechroq muddatlari bilan xarakterlangan.

Og‘ir anemiya va trombositopeniya (3 va 4 og‘irlik darajasi): guruhlar orasida 3 va 4 og‘irlik daradasidagi anemiyaning tez-tezligida farqlar kuzatilmagan. R-FC guruhida surunkali limfoleykozni birinchi qator davolaganda 3 va 4 og‘irlik daradasidagi anemiya 4% pasientlarda, 3 va 4 og‘irlik daradasidagi trombositopeniya – 7% pasientlarda kuzatilgan. R-FC guruhida qaytalanuvchi va yoki surunkali limfoleykozda 3 va 4 og‘irlik daradasidagi anemiya 12% pasientlarda, 3 va 4 og‘irlik daradasidagi trombositopeniya – 11% pasientlarda kuzatilgan.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan

Rituksimab bilan monoterapiya (4 hafta davomida)

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan nojo‘ya samaralar 18,8% pasientlarda kuzatilgan. Eng ko‘proq arterial bosimni oshishi va pasayishi kuzatiladi. Ayrim hollarda 3 va 4 og‘irlik daradasidagi yurak ritmini buzilishlari (shu jumladan, qorinchalar va supraventrikulyar taxikardiya) va stenokardiya kuzatilgan.

2 yilgacha samarani bir maromda ushlab turuvchi davolash (noxodjkin limfomasi)

3 va 4 og‘irlik daradasidagi yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlarning tez-tezligi rituksimab qabul qilgan va uni qabul qilmagan pasientlarda o‘xshash bo‘lgan. Jiddiy yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilashlar rituksimab qabul qilmagan 1% dan kamroq bemorlarda va preparat qabul qilgan 3% bemorlarda yuzaga kelgan (xilpillovchi aritmiya 1% da, miokard infarkti 1% da, chap qorincha yetishmovchiligi <1% da, miokard infarkti <1% da).

Quyidagi sxemalar bo‘yicha ximioterapiya bilan majmuada rituksimab: noxodjkin limfomasida R-CVP; diffuz V-yirik xujayrali noxodjkin limfomasida R-SNOR; surunkali limfoleykozda R-FC

3 va 4 og‘irlik daradasidagi yurak ritmini buzilishlari, asosan supravenrikulyar aritmiyalar (taxikardiya, bo‘lmachalar xilpillashi va lipillashi) R-SNOR guruhida yuqori bo‘lgan va 6,9% ni tashkil qilgan. Barcha aritmiyalar rituksimabning infuziyasi bilan bog‘liq bo‘lgan yoki isitma, infeksiya, o‘tkir miokard infarkti yoki nafas va yurak-qon tomir tizimining yondosh kasalliklari kabi moyil holatlar bilan bog‘liq bo‘lgan. R-SNOR va SNOR guruhlari 3 va 4 og‘irlik darajasidagi boshqa kardiologik noxush ko‘rinishlar, shu jumladan yurak yetishmovchiligi, miokard infarkti va yurak ishemik kasalligining manifestasiyaning tez-tezligi bo‘yicha bir-biridan farq qilmagan.

3 va 4 og‘irlik darajasidagi yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlarning umumiy tez-tezligi surunkali limfoleykozni birinchi qator davolaganda ham (R-FC guruhida 4%), qaytalanuvchi/ximio-chidamli surunkali limfoleykozni davolaganda ham (R-FC guruhida 4%) past bo‘lgan.

Nerv tizimi

Quyidagi sxemalar bo‘yicha ximioterapiya bilan majmuada rituksimab: noxodjkin limfomasida R-CVP; diffuz V-yirik xujayrali noxodjkin limfomasida R-SNOR; surunkali limfoleykozda R-FC

Davolashsiz kuzatuv davomida bosh miyada qon aylanishini buzilishi rivojlangan SNOR guruhidagi pasientlarga nisbatan yurak-qon tomir tizimi tomonidan xavf omillari bo‘lgan R-SNOR guruhiga mansub bemorlarda (2%) davolashning birinchi sikli davomida bosh miyada qon aylanishining tromboembolik buzilishlar rivojlangan. Boshqa tromboemboliyalarning tez-tezligi bo‘yicha guruhlarda farq bo‘lmagan.

3 va 4 og‘irlik darajasidagi nevrologik buzilishlarning umumiy tez-tezligi surunkali limfoleykozni birinchi qator davolaganda ham (R-FC guruhida 4%), qaytalanuvchi/ximio-chidamli surunkali limfoleykozni davolaganda ham (R-FC guruhida 3%) past bo‘lgan.

IgG konsentrasiyasi

2 yilgacha samarani bir maromda ushlab turuvchi davolash (noxodjkin limfomasi)

Induksion davolashdan keyin rituksimab qabul qilgan va guruhda va preparatni qabul qilmagan guruhda IgG konsentrasiyasi normaning pastki chegarasidan past bo‘lgan (<7 g/l). Rituksimab qabul qilmagan guruhda IgG darajasining medianasi asta-sekin oshgan va normaning pastki chegarasidan oshgan, ayni vaqtda rituksimab qabul qilgan guruhda IgG darajasining medianasi o‘zgarmagan. 2 yil davomida rituksimab qabul qilgan 60% pasientlarda IgG darajasi normaning pastki chegarasidan pastligicha qolgan. Rituksimab qabul qilmagan guruhda 2 yildan keyin 36% pasientlarda IgG darajasi normaning pastki chegarasidan pastda qolgan.

Bemorlarning alohida guruhlari

Rituksimab bilan monoterapiya (4 hafta davomida)

Keksalar (≥65 yosh): barcha noxush reaksiyalar va 3 va 4 og‘irlik darajasidagi noxush reaksiyalar tez-tezligi va og‘irlik darajasi yoshroq pasientlarnikidan farq qilmagan.

Majmuaviy davolash

Keksalar (65 yosh va undan kattalar): birinchi qator davolaganda, shuningdek qaytalanuvchi/ximio-chidamli surunkali limfoleykozni davolaganda qon va limfatik tizim tomonidan 3 va 4 og‘irlik darajasidagi nojo‘ya samaralarning tez-tezligi yoshroq pasientlarga qaraganda yuqoriroq bo‘lgan.

Yuqori o‘sma yuklamasi (yakka o‘choqlarning diametri 10 sm dan katta): 3 va 4 og‘irlik darajasidagi nojo‘ya samaralarning tez-tezligi oshadi.

Takroran davolash: noxush reaksiyalarning tez-tezligi va og‘irlik darajasi birlamchi davolashni o‘tkazgandagidan farq qilmaydi.

Rituksimabni revmatoid artritda qo‘llash tajribasi

Quyida rituksimab bilan davolaganda kamida 2% tez-tezlikda va nazorat guruhiga nisbatan kamida 2% farq qiluvchi noxush ko‘rinishlar keltirilgan.

Immun tizimi tomonidan buzilishlar, umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar: juda tez-tez – infuzion reaksiyalar^* (tez-tez – arterial bosimni oshishi va pasayishi, qizib ketish hissi, toshma, eshakemi, chiqishish, qaltirash, isitma, ko‘ngil aynishi, rinit, tomoqda qirilish hissi, taxikardiya, xolsizlik, og‘izda va tomoqda og‘riq, periferik shishlar, eritema).

^* shuningdek klinik ahamiyatli infuzion reaksiyalar kam hollarda kuzatilgan: tarqalgan shish, bronxospazm, xushtaksimon nafas, hiqildoqni shishi, angionevrotik shish, tarqalgan shish, anafilaksiya, anafilaktoid reaksiya.

Infeksion va parazitar kasalliklar: juda tez-tez – siydik chiqarish yo‘llari infeksiyalari, yuqori nafas yo‘llari infeksiyalar; tez-tez – bronxit, sinusit, gastroenterit, panja dermatofitiyasi.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar: tez-tez – dispepsiya, diareya, gastroezofageal reflyuks, og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatida yara paydo bo‘lishi, qorinning yuqori o‘ng kvadrantida og‘riq.

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – bosh og‘rig‘i; tez-tez – migren, paresteziyalar, bosh aylanishi, ishias.

Ruhiyatni buzilishi: tez-tez – depressiya, xavotirlik.

Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: tez-tez – artralgiya, suyak-mushakda og‘riq, osteoartrit, bursit.

Teri va teri osti to‘qimasi tomonidan buzilishlar: tez-tez – alopesiya.

Laborator va instrumental ma‘lumotlar: tez-tez – giperxolesterinemiya.

Takroran davolash: Takroran qo‘llanilganda noxush reaksiyalarning profili birlamchi davolash o‘tkazilganidan farq qilmaydi. Xavfsizlik profili har bir keyingi davolash kursida yaxshilangan va infuzion reaksiyalar, infeksiyalar va davolashning birinchi 6 oyida tez-tez kuzatilgan kasalliklarni zo‘rayishini kamayishi bilan xarakterlangan.

Infuzion reaksiyalar. Infuzion reaksiyalar rituksimabni qo‘llaganda ko‘proq uchragan noxush reaksiya bo‘lgan. 35% pasientlarda kamida bitta infuzion reaksiya kuzatilgan, bunda jiddiy infuzion reaksiya dozadan qat‘iy nazar 1% dan kamroq pasientlarda kuzatilgan. Ko‘pgina holatlarda infuzion reaksiyalar 1 va 2 og‘irlik darajasida bo‘lgan. 3 og‘irlik darajasidagi infuzion reaksiyalar va davolashni to‘xtatishga olib keluvchi infuzion reaksiyalarning ulushi har bir keyingi kursda kamaygan va 3 kursdan boshlab bunday reaksiyalar kam hollarda kuzatilgan. 4 og‘irlik darajasidagi infuzion reaksiyalar yoki ularni rivojlanishi oqibati o‘lim holatlari aniqlanmagan.

Rituksimabni birinchi marta yuborilgandan keyin 23% pasientlarda infuzion reaksiyalarning quyidagi simptomlari kuzatilgan: ko‘ngil aynishi, qichishish, isitma, eshakemi/toshma, isitma, qaltirash, aksirish, angionevrotik shish, hiqildoqni ta‘sirlanishi, yo‘tal va arterial bosimni oshishi yoki pasayishi bilan kechuvchi yoki kechmaydigan bronxospazm. Vena ichiga glyukokortikosteroidlarni yuborish bilan premedikasiya noxush ko‘rinishlarning tez-tezligi va og‘irlik darajasini sezalarli darajada kamayiradi.

Preparat infuziyasi vaqtida yoki birinchi infuziyasidan keyin 24 soat davomida jiddiy infuzion reaksiyalar kuzatilmagan, shuningdek anamnezida revmatoid artritni davolash uchun biologik preparatlarni yuborishga jiddiy infuzion reaksiyalar bo‘lmagan o‘rtacha og‘ir va og‘ir darajadagi revmatoid artriti (faol shakli) bo‘lgan pasientlarga 120 minut davomida rituksimab yuborilgandan keyin infuzion reaksiyalarning tez-tezligi, tipi va og‘irlik darajasi avval ta‘riflanganlarga mos kelgan. Jiddiy infuzion reaksiyalarni rivojlanishi kuzatilmagan.

Infeksiyalar. Rituksimab bilan davolaganda asosan yengil va o‘rtacha og‘irlik darajasida bo‘lgan infeksiyalarning umumiy tez-tezligi (eng ko‘proq – yuqori nafas yo‘llari infeksiyalari va siydik chiqarish yo‘llari infeksiyalari) 100 pasient-yilga 97 ni tashkil qilgan. Ayrimlari o‘limga olib kelgan og‘ir infeksiyalarning tez-tezligi 100 pasient-yilga 4 ni tashkil qilgan. Klinik ahamiyatli noxush ko‘rinishlar orasida shuningdek pnevmoniya (1.9%) kuzatilgan.

Xavfli kasalliklar. Rituksimabni buyurgandan keyin xavfli kasalliklarning tez-tezligi yosh va jins bo‘yicha mos populyasiya ko‘rsatkichlaridan oshmaydi va 100 pasient-yilga 8 ni tashkil qiladi.

Laborator ko‘rsatkichlar tomonidan: infeksiyalarning umumiy tez-tezligi yoki jiddiy infeksiyalarning tez-tezligini oshishi bilan kechmaydigan gipogammaglobulinemiya (IgG va IgM immunoglobulinlarining konsentrasiyasini normaning pastki chegarasidan kamayishi).

Rituksimab bilan birinchi davolash kursi o‘tkazgandan keyin, shu jumladan davolash yakunlangandan bir necha oydan keyin asosan o‘tuvchan va yengil yoki o‘rtacha og‘irlik darajasidagi neytropeniya rivojlanishi holati haqida xabar berilgan. Bunday og‘ir neytropeniyaning (3 va 4 darajadagi) tez-tezligi preparat qabul qilmagan guruhdagi 0,27% ga nisbatan 0,94% ni tashkil qilgan.

Rituksimab bilan birinchi davolash kursi o‘tkazgandan keyin bunday davo o‘tkazilmaganda 100 pasient-yilga 0,53 ga nisbatan og‘ir neytropeniyaning tez-tezligi 100 pasient-yilga 1,06 ni tashkil qilgan, takroran qo‘llanilgandan keyin bunday davo o‘tkazilmaganda 100 pasient-yilga 0,88 ga nisbatan og‘ir neytropeniyaning tez-tezligi 100 pasient-yilga 0,97 ni tashkil qilgan, og‘ir neytropeniya faqat rituksimab bilan birinchi davolash kursiga nisbatan noxush reaksiya sifatida qaralishi mumkin. Neytropeniya jiddiy infeksiyalarning tez-tezligini oshishi bilan bog‘liq bo‘lmagan va ko‘pgina holatlarda neytropeniya epizodlaridan keyin pasientlar rituksimab bilan takroran kurslarini qabul qilishgan.

Preparatni poliangiit (Vegener granulematozi) va mikroskopik poliangiit bilan kechuvchi granulematozda qo‘llash tajribasi

Quyida siklofosfamidni qo‘llaganda noxush ko‘rinishlarning tez-tezligiga nisbatan ≥10% (juda tez-tez) tez-tezlikda rituksimabni qo‘llaganda kuzatilgan noxush ko‘rinishlar keltirilgan (preparatlarni kesishga almashtirishga yoki baholangan klinik qaror asosida boshqa davolashga almashtirishga yo‘l qo‘yilgan).

Infeksion va parazitar kasalliklar: infeksiyalar, shu jumladan eng ko‘p uchraydigan yuqori nafas yo‘llari infeksiyalari, siydik chiqarish yo‘llari infeksiyalari, o‘rab oluvchi gerpes – 61,6% (qiyosiy guruhda – 46,9%).

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar: ko‘ngil aynishi – 18,2% (qiyosiy guruhda – 20,4%), diareya – 17,2% (qiyosiy guruhda – 12,2%).

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: bosh og‘rig‘i 17,2% (qiyosiy guruhda – 19,4%).

Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: mushak spazmlari – 17,2% (qiyosiy guruhda – 15,3%), artralgiya – 13,1% (qiyosiy guruhda – 9,2%).

Qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar: anemiya – 16,2% (qiyosiy guruhda – 20,4%), leykopeniya – 10,1% (qiyosiy guruhda – 26,5%).

Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar: periferik shish – 16,2% (qiyosiy guruhda – 6,1%), holsizlik – 13,1% (qiyosiy guruhda – 21,4%).

Immun tizimi tomonidan buzilishlar: infuzion reaksiyalar, shu jumladan ko‘p uchraydigan, sitokinlarni ajralib chiqishi sindromi, qizarish, tomoqni ta‘sirlanishi, tremor – 12,1% (qiyosiy guruhda – 11,2%).

Ruhiy buzilishlar: uyqusizlik – 14,1% (qiyosiy guruhda – 12,2%).

Laborator va instrumental ma‘lumotlar: alaninaminotransferaza faolligini oshishi – 13,1% (qiyosiy guruhda – 15,3%).

Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar: yo‘tal – 13,1% (qiyosiy guruhda – 11,2%), burundan qon ketishi – 11,1% (qiyosiy guruhda – 6,1%), dispnoe – 10,1% (qiyosiy guruhda – 11,2%).

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar: arterial bosimni oshishi – 12,1% (qiyosiy guruhda – 5,1%).

Teri va teri osti to‘qimasi tomonidan buzilishlar: toshma – 10,1% (qiyosiy guruhda – 17,3%).

Infuzion reaksiyalar. Rituksimab infuziyasi vaqtida va undan keyin 24 soat davomida kuzatilgan barcha infuzion reaksiyalar 1 va 2 og‘irlik darajasida bo‘lgan. Eng ko‘proq sitokinlarni ajralib chiqishi sindromi, qizarish, tomoqni ta‘sirlanishi va tremor bo‘lgan. Rituksimabni vena ichiga yuborish uchun glyukokortikosteroidlar bilan majmuada qo‘llash ta‘riflangan noxush ko‘rinishlarning tez-tezligi va og‘irlik darajasini kamaytirishi mumkin.

Infeksiyalar. Rituksimabni qo‘llaganda infeksiyalarning umumiy tez-tezligi 100 pasient-yilga 210 ni tashkil etgan. Infeksiyalar asosan yengil va o‘rtacha og‘irlik darajasida bo‘lgan va ko‘pincha yuqori nafas yo‘llari infeksiyalari, siydik chiqarish yo‘llari infeksiyalari va o‘rab oluvchi gerpesni o‘z ichiga olgan. Rituksimabni qo‘llaganda jiddiy infeksiyalarning tez-tezligi 100 pasient-yilga 25 ni tashkil etgan. Rituksimabni qo‘llaganda jiddiy infeksiyalar orasida ko‘pincha pnevmoniya (4%) haqida xabar berilgan.

Xavfli kasalliklar. Rituksimabni qo‘llagandan xavfli kasalliklarning yangi holatlarining tez-tezligi populyasiyadagi ko‘rsatkichlarga mos keladi va 100 pasient-yilga 2,05 ni tashkil etadi.

Laborator ko‘rsatkichlar tomonidan: Rituksimab guruhida 6 oy davolangandan keyin IgA, IgG va IgM gipogammaglobulinemiya (immunoglobulinlarning konsentrasiyasini normaning pastki chegarasidan kamayishi) qiyosiy guruhdagi muvofiq ravishda 25%, 50% va 46% ga nisbatan muvofiq ravishda 27%, 58% va 51% ni tashkil etgan. IgA, IgG va IgM konsentrasiyasi past bo‘lgan pasientlarda infeksiyalarning umumiy tez-tezligi yoki jiddiy infeksiyalarning tez-tezligini oshishi kuzatilmagan.

3 va 4 og‘irlik darajasidagi neytropeniya rituksimab guruhida 24% pasientlarda va qiyosiy guruhda 23% pasientlarda kuzatilgan. Bunda rituksimab qabul qilgan pasientlarda neytropeniya bilan bog‘liq jiddiy infeksiyalarning tez-tezligini oshishi kuzatilmagan. Takroran qo‘llanilganda rituksimabning neytropeniyani rivojlanishiga ta‘siri tekshirilmagan.

Noxodjkin limfomasi va surunkali limfoleykozda rituksimabni postregistrasion qo‘llash haqida xabar

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: asosan anamnezida yurak-qon tomir kasalliklari va/yoki sitotoksik ximioterapiya olayotgan pasientlarda yurak yetishmovchiligi va miokard infarkti kabi infuzion reaksiyalar bilan assosiasiyalangan og‘ir yurak-qon tomir ko‘rinishlari; juda kam hollarda – vaskulit, asosan terida (leykositoklastik).

Nafas a‘zolari tomonidan: infuzion reaksiyalar bilan bog‘liq nafas yetishmovchiligi va o‘pka infiltratlari; infuzion reaksiyalar bilan bog‘liq o‘pka tomonidan noxush ko‘rinishlardan tashqari ba‘zida o‘lim bilan yakunlangan o‘pkaning interstisial kasalligi kuzatilgan.

Qon va limfatik tizim tomonidan: infuzion reaksiyalar bilan assosiasiyalangan qaytuvchan o‘tkir trombositopeniya.

Teri va uning hosilalari tomonidan: og‘ir bullyoz reaksiyalar, bir qator holatlarda o‘lim bilan yakunlanuvchi toksik epidermal neyroliz va Stivens-Djonson sindromi.

Nerv tizimi tomonidan: kam hollarda – davolashning turli davrlarida hatto rituksimab bilan yakunlangandan bir necha oydan keyin periferik nevropatiya bilan kechuvchi yoki usiz bosh miya nervlarining nevropatiyasi (ko‘rish o‘tkirligini, eshitishni yaqqol pasayishi, boshqa sezgi a‘zolarini shikastlanishi, yuz nervi parezi). Rituksimab bilan davolangan pasientlarda bosh miyaning orqa sohalarini shikastlanishi bilan kechuvchi qaytuvchan ensefalopatiya (PRES)/bosh miyaning orqa sohalarini shikastlanishi bilan kechuvchan leykoensefalopatiya (PRLS) holatlari kuzatilgan. Simptomatika ko‘rishni buzilishi, bosh og‘rig‘i, tirishishlar va arterial bosimni oshishi bilan kechuvchi yoki kechmaydigan ruhiy buzilishlarni o‘z ichiga olgan. PRES/PRLS tashhisini bosh miyani vizualizasiyasi usullari yordamida tasdiqlash mumkin. Ta‘riflangan holatlarda bemorlarda asosiy kasallik, arterial bosimni oshishi, immunosupressiv davolash va/yoki ximioterapiya kabi PRES/PRLS rivojlanishining xavf omillari bo‘lgan.

Umuman organizm tomonidan, yuborish joyidagi reaksiyalar: kam hollarda – zardob kasalligi.

Infeksiyalar: V gepatiti virusi reaktivasiyasi (ko‘pgina holatlarda rituksimab va sitotoksik ximioterapiya majmuasida); shuningdek og‘ir darajadagi virusli infeksiyalar (birlamchi infeksiya, virus reaktivasiyasi yoki zo‘rayishi), ularning ayrimlari sitomegalovirus, Varicella zoster, Herpes simplex, poliomavirus JC(PML), S gepatiti virusi chaqirganlari o‘lim bilan yakunlangan.

Rituksimabni tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomada ko‘rsatilmagan ko‘rsatmalar bo‘yicha buyurilganda avval Kaposhi sarkomasi aniqlangan pasientlarda sarkomani avj olishi kuzatilgan (ko‘pchilik pasientlar OITV-musbat bo‘lgan).

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan: noxodjkin limfomasida rituksimabni ximioterapiya bilan majmuada qo‘llanilganida me‘da va/yoki ichak perforasiyasi (ehtimol o‘lim bilan yakunlanuvchi).

Qon va limfatik tizim tomonidan: kam hollarda –rituksimabni oxirgi yuborilgandan 4 haftadan keyin paydo bo‘lgan neytropeniya; Valdenstrem makroglobulinemiyasi bo‘lgan pasientlarda IgM darajasini o‘tuvchan oshishi, keyinchalik 4 oydan keyin dastlabki ko‘rsatkichga qaytishi.

Revmatoid artrit, poliangiit (Vegener granulematozi) va mikroskopik poliangiit bilan kechuvchi granulematozda rituksimabni postregistrasion qo‘llash

Quyida revmatoid artriti bo‘lgan pasientlarda rituksimabni postregistrasion qo‘llaganda kuzatilgan, shuningdek poliangiit (Vegener granulematozi) va mikroskopik poliangiit bilan kechuvchi granulematozi bo‘lgan pasientlarda kutilgan yoki kuzatilgan noxush ko‘rinishlar keltirilgan.

Infeksiyalar: avj oluvchi ko‘p o‘choqli leykoensefalopatiya, V gepatiti virusi reaktivasiyasi.

Umuman organizm tomonidan, yuborish joyidagi reaksiya: zardob kasalligiga o‘xshash reaksiyalar; ba‘zida o‘limga olib keluvchi og‘ir infuzion reaksiyalar.

Teri va uning hosilalari tomonidan: juda kam hollarda – ba‘zida o‘limga olib keluvchi toksik epidermal nekroliz va Stivens-Djonson sindromi.

Qon va limfatik tizim tomonidan: kam hollarda – neytropeniya (shu jumladan kech manifestasiya bilan kechuvchi og‘ir holatlar va davomli neytropeniya holatlari), ularning ayrimlari o‘limga olib keluvchi infeksiyalar bilan assosiasiyalangan.

Nerv tizimi tomonidan: rituksimab qabul qilgan bemorlarda qaytuvchan orqa leykoensefalopatiya (PRES/PRLS) sindromi rivojlanishi holatlari kuzatilgan. Simptomatika ko‘rishni buzilishi, bosh og‘rig‘i, tirishishlar va arterial bosimni oshishi bilan kechuvchi yoki kechmaydigan ruhiy buzilishlarni o‘z ichiga olgan. PRES/PRLS tashhisini bosh miyani vizualizasiyasi usullari yordamida tasdiqlash mumkin. Ta‘riflangan holatlarda bemorlarda asosiy kasallik, arterial bosimni oshishi, immunosupressiv davolash va/yoki ximioterapiya kabi PRES/PRLS rivojlanishining xavf omillari bo‘lgan.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• Rituksimab, Asellbiya^® preparatining har qanday komponenti yoki sichqonlar oqsillariga o‘ta yuqori sezuvchanlik.
• O‘tkir infesion kasalliklar, yaqqol birlamchi yoki ikkilamchi immuntanqislik.
• 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar (samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan).
• Homiladorlik va emizish davri.
• Revmatoid artritda og‘ir darajadagi yurak yetishmovchiligida (Nyu-York kardiologlar assosiasiyasi (NYHA)tasnifi bo‘yicha IV sinf) qo‘llash mumkin emas.

Ehtiyotkorlik bilan

Anamnezida nafas yetishmovchiligi yoki o‘pkaning o‘sma infiltrasiyasi; aylanib yuruvchi xavfli xujayralar soni >25*10⁹/l yoki yuqori o‘sma yuklamasi; neytropeniya (1,5*10⁹/l dan kam), trombositopeniya (75*10⁹/l dan kam); surunkali infeksiyalarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanadi.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Rituksimabning dorilar bilan o‘zaro ta‘siri haqidaga ma‘lumotlar cheklangan. Surunkali limfoleykozi bo‘lgan pasientlarda rituksimab, fludarabin va siklofosfamidni bir vaqtda qo‘llaganda farmakokinetik ko‘rsatkichlar o‘zgarmaydi.

Metotreksatni bir vaqtda qabul qilish revmatoid artriti bo‘lgan pasientlarda rituksimabning farmakokinetikasiga ta‘sir ko‘rsatmaydi.

Asellbiya^® preparatini ximioterapiya bilan majmuada, shu jumladan interferon preparatlarini qo‘llashni o‘z ichiga oluvchi ximiote