KSELODA tabletkalari 500mg N120

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

KSELODA^®

XELODA^®

Savdo nomi: Kseloda^®

Xalqaro patentlanmagan nomi: kapesitabin

Kimyoviy nomi: 5-dezoksi-5-ftor-N-[(pentiloksi)karbonil]-sitidin

Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Tarkibi:

150 mg li bir plyonka qobiq bilan qoplangan tabletka quyidagilarni saqlaydi:

ta‘sir etuvchi modda: kapesitabin – 150 mg;

yordamchi moddalar: laktoza – 15,6 mg, mikrokristall sellyuloza – 7,2 mg, natriy kroskarmelloza – 6,0 mg, gipromelloza (3 mPa.s) -4,5 mg, magniy stearati – 2,7 mg;

qobig‘i: pushti Opadray 03A14309 (gipromelloza (6 mPa.s), talk, titan dioksidi (Ye171), temir II oksidi bo‘yovchisi (Ye172), temir III oksidi bo‘yovchisi (Ye172)) – 8,5 mg.

500 mg li bir plyonka qobiq bilan qoplangan tabletka quyidagilarni saqlaydi:

ta‘sir etuvchi modda: kapesitabin – 500 mg;

yordamchi moddalar: laktoza – 52,0 mg, mikrokristall sellyuloza – 24,0 mg, natriy kroskarmelloza – 20,0 mg, gipromelloza (3 mPa.s) – 15,0 mg, magniy stearati – 9,0 mg;

qobig‘i: pushti Opadray 03A14380 (gipromelloza (6 mPa.s), talk, titan dioksidi (Ye171), temir II oksidi bo‘yovchisi (Ye172), temir III oksidi bo‘yovchisi (Ye172)) – 18,0 mg.

Ta‘rifi:

150 mg li tabletkalar: ikki tomonlama qavariq, uzunchoq shaklli, och-shaftoli (och-xira-pushti) rangli tabletkalar, tabletkani bir tomonida “XELODA” va boshqa tomonida ”150” gravirovkasi bor.

500 mg li tabletkalar: ikki tomonlama qavariq, uzunchoq shaklli, shaftoli (xira-pushti) rangli tabletkalar, tabletkani bir tomonida “XELODA” va boshqa tomonida ”500” gravirovkasi bor.

Farmakoterapevtik guruhi: o‘smalarga qarshi vosita, antimetabolit.

ATX kodi: L01BC06.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Kapesitabin – ftorpirimidin karbamatining hosilasi, o‘sma to‘qimasida faollanuvchi va unga selektiv sitotoksik ta‘sir ko‘rsatuvchi peroral sitostatikdir.

In vitro sharoitida kapesitabin sitotoksik samaraga ega emas, in vivo sharoitida ftorurasilga (FU) aylanadi, u keyingi metabolizmga duchor bo‘ladi.

FU ni hosil bo‘lishi asosan o‘sma to‘qimasida o‘sma angiogen omili – timidinfosforilaza ta‘siri ostida yuz beradi, bu organizmning sog‘lom to‘qimalariga FU ning tizimli ta‘sirini minimumga tushiradi.

Kapesitabinni FU ga ketma-ket fermentativ transformasiyasi, atrofdagi sog‘lom to‘qimalarga qaraganda o‘sma to‘qimasida, preparatning yuqoriroq konsentrasiyalarini hosil qiladi. Kolorektal raki bo‘lgan bemorlarga (N=8) kapesitabin peroral buyurilganidan keyin, o‘sma to‘qimasidagi FU ning konsentrasiyasi atrofdagi sog‘lom to‘qimalardagi uning konsentrasiyasidan 3,2 marta yuqori (0,9 dan 8,0 gacha diapazonda).

O‘sma to‘qimasi va plazmadagi FU ning konsentrasiyasini nisbati – 21,4 (3,9 dan 59,9 gacha diapazonda), sog‘lom to‘qimalar va plazmadagi uning konsentrasiyasini nisbati – 8,9 (3,0 dan 25,8 gacha diapazonda). Birlamchi kolorektal o‘smadagi timidinfosforilazaning faolligi ham, atrofdagi sog‘lom to‘qimalardagiga qaraganda 4 marta yuqori.

Sut bezi, me‘da, kolorektal raki, bachadon bo‘yni va tuxumdonlar raki bo‘lgan bemorlarning o‘sma xujayralarida, muvofiq sog‘lom to‘qimalarga qaraganda, 5’-DFUR (5’-dezoksi-5-ftoruridin) ni FU ga aylantirish qobiliyatiga ega bo‘lgan timidinfosforilazani yuqoriroq darajasi saqlanadi.

Sog‘lom ham, o‘sma xujayralari ham FU ni 5-ftor-2-dezoksiuridinmonofosfatga (FdUMF) va 5-ftoruridinfosfatga (FUTF) gacha metabolizmga uchratadi. Bu metabolitlar xujayralarni ikki turli mexanizmlar orqali shikastlaydi. Birinchidan, FdUMF va folat kofaktori N^5-10-metilentetragidrofolat kovalent bog‘langan uchlamchi kompleks hosil bo‘lishi bilan timililatsintaza (TS) bilan bog‘lanadi. Bu bog‘lanish urasildan timidilatni hosil bo‘lishini bostiradi. Timidilat timidintrifosfatning zaruriy o‘tmishdoshidir, u o‘z navbatida, DNK sintezi uchun o‘ta muxim, chunki bu moddaning yetishmovchiligi xujayraning bo‘linishini susayishiga olib kelishi mumkin.

Ikkinchidan, RNK sintezi jarayonida yadroning transkripsion fermentlari adashib, unga uridinfosfat (UTF) o‘rniga FUTF ni kiritishlari mumkin. Bu metabolik “xato” RNK prosessini va oqsil sintezini buzadi.

Farmakokinetikasi

So‘rilishi

Kapesitabin ichga qabul qilinganidan keyin tez va to‘liq so‘riladi, shundan keyin uni 5’-dezoksi-5’-ftorsitidin (5’-DFST) va 5’-DFUR metabolitlarga transformasiyasi yuz beradi. Ovqat kapsetabinning so‘rilish tezligini kamaytiradi, lekin 5’-DFUR va keyingi metaboliti FU “konsentrasiya-vaqt” egri chizig‘i ostidagi maydon AUC kattaligiga ahamiyatsiz ta‘sir qiladi. Kapesitabin 1250 mg/m² dozada ovqatdan keyin buyurilganida 14 kuni kapesitabin, 5’-DFST, 5’-DFUR, FU va FBAL ning  plazmadagi maksimal konsentrasiyasi (S_max) muvofiq 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 va 5,46 mkg/ml ni tashkil qilgan. Maksimal konsentrasiyaga erishish vaqti (T_max) 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 va 3,34 ga teng bo‘lgan. AUC_0-∞  muvofiq 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 va 36,3 mkg x s/ml ni tashkil qilgan.

Taqsimlanishi (oqsillar bilan bog‘lanishi)

Odam qon plazmasidagi in vitro sharoitda tekshirishlar kapesitabin, 5’-DFST, 5’-DFUR, FU oqsillar bilan bog‘lanishi (asosan albumin bilan) muvofiq 54%, 10%, 62% va 10% ni tashkil qilishini ko‘rsatadi.

Metabolizmi

Birlamchi jigarda karboksilesteraza ta‘siri ostida 5’-DFST metabolitigacha metabolizmga uchraydi, so‘ngra u asosan jigar va o‘sma to‘qimalarida bo‘lgan sitidindezaminaza ta‘siri ostida 5’-DFUR ga aylanadi. Keyinchalik faol sitotoksik metaboliti FU ga aylanishi asosan o‘sma to‘qimasida o‘sma angiogen omili – timidinfosforilaza ta‘siri ostida yuz beradi.

Plazmada FU uchun AUC FU 600 mg/m² dozada vena ichiga oqim bilan yuborilganidan keyingiga qaraganda 6-22 marta kam. Kapsetabinning metabolitlari faqat FU ga va FU ning metabolitlariga aylanganlaridan keyingina sitotoksik bo‘ladilar. Keyin FU faol bo‘lmagan metabolitlarini hosil bo‘lishi bilan katabolizasiyaga uchraydi: digidro-5-ftorurasil (FUN₂), 5-ftorureidopropion kislotasi (FUPK) va ά-ftor-β-alanin (FBAL); bu jarayon digidropirimidindegidrogenaza (DPD) ta‘siri ostida yuz beradi, uning faolligi reaksiya tezligini cheklaydi.

Chiqarilishi

Kapesitabin, 5’-DFST, 5’-DFUR, FU va FBAL ning  organizmidan yarim chiqarilish davri (t_1/2) muvofiq 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 va 3,23 soatni tashkil qiladi.

Kapesitabinning farmakokinetikasi sutkada 502 dan 3514 mg/m² gacha dozalarda o‘rganilgan. Kapesitabin, 5’-DFST va 5’-DFUR ning farmakokinetik ko‘rsatkichlari 1-nchi va 14-nchi kunlari bir xil bo‘lgan. FUning AUC 14-nchi kunida 30-35% ga oshgan va boshqa oshmagan (22-nchi kuni). Terapevtik dozalar diapazonida kapesitabin va uning metabolitlarini, FU dan tashqari, farmakokinetik ko‘rsatkichlari dozaga bog‘liq xarakterga ega bo‘lgan.

Kapesitabin ichga qabul qilinganidan keyin uning metabolitlari asosan siydik bilan chiqariladi. Kapesitabinning qabul qilingan dozasining katta qismi (95,5%) siydik bilan chiqariladi. Ahlat bilan chiqarilishi minimal (2,6%). Siydikdagi asosiy metaboliti FBAL hisoblanadi, unga qabul qilingan dozaning 57% to‘g‘ri keladi. Qabul qilingan dozaning taxminan 3% siydik bilan o‘zgarmagan holda chiqariladi.

Majmuaviy davolash

Kapesitabinni dosetaksel yoki paklitakselning farmakokinetikasiga (S_max va AUC), shuningdek dosetaksel yoki paklitakselning 5’-DFUR ning farmakokinetikasiga (kapesitabinning asosiy metaboliti) biron-bir ta‘siri aniqlanmagan.

Alohida guruhlardagi farmakokinetikasi

Jins, davolash boshlangunicha jigarda metastazlarni bo‘lishi yoki bo‘lmasligi, pasientning umumiy xolatini indeksi, umumiy bilirubin, zardob albuminining konsentrasiyasi, AST va ALT faolligi 5’-DFUR, FU va FBAL ning farmakokinetik xususiyatlariga statistik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi.

Jigarning metastatik shikastlanishi bilan bog‘liq bo‘lgan jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar

Metastazlar bilan bog‘liq bo‘lgan jigar faoliyatini yengil va o‘rtacha darajali buzilishlari bo‘lgan bemorlarda, kapesitabinning biofaollashishi va farmakokinetikasini klinik axamiyatli o‘zgarishlari yuz bermaydi. Jigar faoliyatini og‘ir buzilishlari bo‘lgan bemorlarda farmakokinetikasi bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q.

Buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan bemorlar

Farmakokinetik tekshirishlarning natijalari, turli darajali (engildan og‘irgacha) buyrak yetishmovchiligida o‘zgarmagan preparat va FU ning farmakokinetikasi kreatinin klirensiga (KK) bog‘liq emasligini ko‘rsatadi. KK 5’-DFUR – FU ning bevosita o‘tmishdoshi (KK ni 50% ga pasayishida AUC ni 35% ga oshishi) va FBAL – (KK ni 50% ga pasayishida AUC ni 35% ga oshishi) AUC kattaligiga ta‘sir qilmaydi. FBAL – antiproliferativ faollikka ega bo‘lmagan metabolit; 5’-DFUR-FU ning bevosita o‘tmishdoshi.

Keksa yoshli pasientlar

Yosh 5’-DFUR va FU farmakokinetikasiga ta‘sir qilmaydi. FBAL AUC yosh o‘tgan sari oshadi (bemorlar yoshini 20% ga oshishi FBAL AUC ni 15% ga oshishi bilan birga kechgan), bu, ehtimol, buyrak faoliyatini o‘zgarishi bilan bog‘liq.

Irq

Kapesitabinning farmakokinetikasi negroid irqi pasientlarida yevropa irqi pasientlaridagidan farq qilmagan.

Qo‘llanilishi

Sut bezining raki

• Sut bezining mahalliy tarqalgan yoki metastatik rakini, antrasiklin qatori preparat qo‘shilgan ximioterapiyasini samarasizligida, dosetaksel bilan majmuaviy davolash.
• Taksanlar yoki antrasiklin qatori preparatlari bilan ximioterapiyaga rezistent yoki ularga qarshi ko‘rsatmalar bo‘lganida sut bezining maxalliy tarqalgan yoki metastatik rakini monoterapiyasi.

Kolorektal rak

• III bosqich yo‘g‘on ichak rakini jarrohlik yo‘li davolashdan keyingi ad‘yuvant davolash.
• Metastatik kolorektal rakini davolash.

Me‘da raki

• Me‘daning tarqalgan rakini birinchi qator davolashda qo‘llanadi.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Kapesitabinga yoki preparatning har qanday boshqa komponentlariga o‘ta yuqori sezuvchanlik.

Ftorurasilga yoki ftorpirimidin hosilalari bilan davolashga kutilmagan yoki anamnezdagi og‘ir nojo‘ya reaksiyalar rivojlanishini qayd qilingan hollaridagi o‘ta yuqori sezuvchanlik.

DPD (digidropiridindegidrogenaza) ni, boshqa ftorprimidinlarga ham aniqlangan tanqislik.

Sorivudin yoki uning brivudin kabi struktur analoglarini bir vaqtda qabul qilish.

Og‘ir jigar yetishmovchiligi, leykopeniya.

Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi minutiga 30 ml/dan past).

Neytrofillarning <1,5 x 10⁹/l va/yoki trombositlarning <100 x 10⁹/l dastlabki darajasi.

Majmuaviy davolash preparatlaridan biriga qarshi ko‘rsatmalar bo‘lganida uni ishlatmaslik kerak.

Homiladorlik va emizish davri.

Bolalarda (qo‘llashni samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan) qo‘llash mumkin emas.

Ehtiyotkorlik bilan

Yurak ishemik kasalligida (YUIK), anamnezdagi anemiya va stenokardiyada, og‘irligi o‘rtacha darajali buyrak yoki jigar yetishmovchiligida, gipo- yoki giperkalsiemiyada, markaziy va periferik nerv tizimining kasalliklarida, qandli diabet va suv-elektrolit muvozanatini buzilishlarida, 60 yoshdan oshganlarda, kumarin qatori peroral antikoagulyantlar bilan bir vaqtda qo‘llashda, laktazani nasliy tanqisligida, laktozani o‘zlashtiraolmaslikda, glyukozo-galaktoza malabsorbsiyasida.

Qo‘llash usuli va dozalari

Suv bilan birga, ovqatdan keyin 30 minut o‘tgandan kech bo‘lmagan vaqtda ichga qabul qilinadi.

Dozalashni standart tartibi

Monoterapiya

Kolorektal rak, yo‘g‘on ichak raki va sut bezining raki

1250 mg/m² dan sutkada 2 marta – ertalab va kechqurun (umumiy sutkalik doza 2500 mg/m²) 14 kun davomida keyingi 7-kunlik tanaffus bilan.

Majmuaviy davolash

Sut bezining raki

1250 mg/m² dan sutkada 2 marta keyingi 7-kunlik tanaffus bilan14 kun davomida, 1 soat davomidagi vena ichiga infuziya ko‘rinishidagi 3 haftada 1 marta 75 mg/m² dozada dosetaksel bilan majmuada.

Dosetakselni yuborish oldidan uni qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasiga muvofiq premedikasiya o‘tkaziladi.

Kolorektal rak va me‘da raki

Majmuaviy davolash tarkibida (irinotekan bilan majmuaviy davolashdan tashqari) Kseloda^® preparatining dozasi 800-1000 mg/m² sutkada 2 martani tashkil qiladi 7-kunlik tanaffus bilan 14 kun davomida yoki 625 mg/m² gacha sutkada 2 marta uzluksiz tartibda.

Irinotekan bilan majmuaviy davolash tarkibida (XELIRI tartibi) Kseloda^® preparatining tavsiya etilgan dozasi 800 mg/m² sutkada 2 martani tashkil qiladi, keyingi 7-kunlik tanaffus bilan 14 kun davomida. Majmuaviy davolash tarkibiga bevasizumabni qo‘shish Kseloda^® preparatining boshlang‘ich dozasiga ta‘sir qilmaydi.

Adekvat gidratasiyani ta‘minlash uchun qusishga qarshi vositalar va premedikasiya, sisplatin va oksaliplatinni yuborish oldidan, ular Kseloda^® preparati bilan majmuada qo‘llanganida sisplatin va oksaliplatinni qo‘llash yo‘riqnomalariga muvofiq buyuriladi.

III bosqichdani yo‘g‘on ichak rakini ad‘yuvant davolashda Kseloda^® preparati bilan davolashning davomiyligi 6 oyni tashkil qiladi, ya‘ni 8 kurslar.

Sisplatin bilan majmuada

Sisplatin (80 mg/m² 3 haftada 1 marta 2 soat davomida vena ichiga infuziya, birinchi infuziya siklni birinchi kunida) bilan majmuada 1000 mg/m² dan sutkada 2 marta 7-kunlik tanaffus bilan 14 kun davomida. Kseloda^® preparatining birinchi dozasi, davolash siklini birinchi kuni kechqurun, oxirgisi – 15 kuni ertalab buyuriladi.

Oksaliplatin yoki oksaliplatin va bevassizumab bilan majmuada

1000 mg/m² dan sutkada 2 marta 7-kunlik tanaffus bilan 14 kun davomida oksaliplatin yoki oksaliplatin va bevasizumab bilan majmuada. Kseloda^® preparatining birinchi dozasi, davolash siklini birinchi kuni kechqurun, oxirgisi – 15 kuni ertalab buyuriladi. Bevasizumab 7,5 mg/kg dozada 3 haftada 1 marta, 30-90 minut davomidagi vena ichiga infuziyada yuboriladi, birinchi infuziya siklning birinchi kuni buyuriladi. Bevasizumabdan keyin oksaliplatin 130 mg/m² dozada 2 soat davomida vena ichiga infuziyada yuboriladi.

Epirubisin va platina asosidagi preparat bilan majmuada

625 mg/m² dan sutkada 2 marta uzluksiz tartibda epirubisin (50 mg/m² 3 haftada 1 marta, vena ichiga oqim bilan, siklning birinchi kunidan boshlab) bilan va platina asosidagi preparat bilan majmuada. Platina asosidagi preparat (sisplatin 60 mg/m² dozada yoki oksaliplatin 130 mg/m² dozada) 2 soat davomidagi vena ichiga infuziya ko‘rinishida siklning birinchi kunida, keyinchalik 3 haftada 1 marta yuborilishi kerak.

Irinotekan yoki irinotekan va bevasizumab bilan majmuada

Kseloda^® preparatining tavsiya etilgan dozasi sutkada 2 marta 800 mg/m² ni tashkil qiladi, keyingi 7-kunlik tanaffus bilan 14 kun davomida irinotekan yoki irinotekan va bevasizumab bilan majmuada.

Irinotekan 200 mg/m² dozada 3 haftada 1 marta 30 minut davomidagi vena ichiga infuziya ko‘rinishida yuboriladi, birinchi infuziya siklning birinchi kunida yuboriladi.

Bevasizumab 7,5 mg/kg dozada 3 haftada 1 marta 30-90 minut davomidagi vena ichiga infuziya ko‘rinishida yuboriladi, birinchi infuziya siklning birinchi kunida yuboriladi.

Quyida berilgan jadvallarda Kseloda^® preparatini 1250 mg/m² yoki 1000 mg/m² boshlang‘ich dozalari uchun standart va pasaytirilgan dozalarini hisoblash misollari berilgan.

1-jadval. Tana yuzasining maydoniga qarab xisoblangan Kseloda^® preparatining
1250 mg/m² boshlang‘ich dozasi uchun standart va pasaytirilgan dozalari

2-jadval. Tana yuzasining maydoniga qarab xisoblangan Kseloda^® preparatining
1000 mg/m² boshlang‘ich dozasi uchun standart va pasaytirilgan dozalari

Davolash davomida dozaga tuzatish kiritish

Umumiy tavyaiyalar

Kseloda^® preparatining toksik ko‘rinishlarini simptomatik davolash va/yoki preparatning dozasiga tuzatish kiritish (davolashni to‘xtatib yoki preparatning dozasini kamaytirib) bilan bartaraf qilish mumkin. Agar dozani pasaytirishga to‘g‘ri kelsa, uni keyinchalik oshirish mumkin emas.

Agar davolovchi shifokorning baxolashi bo‘yicha Kseloda^® preparatining toksik samarasi jiddiy yoki bemorning xayotiga xavf soluvchi xarakterga ega bo‘lmasa, davolash boshlang‘ich dozani kamaytirmasdan yoki davolashni to‘xtatmasdan davom ettirilishi mumkin.

1-nchi darajali toksiklikda doza o‘zgartirilmaydi. 2-nchi yoki 3-nchi darajali toksiklikda Kseloda^® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak.

Toksiklik belgilari yo‘qolganida yoki 1-darajagacha kamayganida, Kseloda^® preparati bilan to‘liq dozada qayta tiklanishi yoki 3-jadval  da ko‘rsatilgan tavsiyalarga muvofiq tuzatish kiritish mumkin.

4-nchi darajali toksiklik belgilari rivojlanganida davolashni to‘xtatish yoki simptomlar yo‘qolgunicha yoki 1-nchi darajaligacha kamaygunicha vaqtincha to‘xtatish, shundan keyin preparatni qo‘llash boshlang‘ich dozaning 50% ni tashkil qiluvchi dozada qayta tiklash mumkin. Og‘ir yoki og‘irligi o‘rtacha darajali toksiklik paydo bo‘lganida, Kseloda^® preparatini qabul qilishni darxol to‘xtatish kerak. Agar toksik ko‘rinishlari tufayli Kseloda^® preparatini bir necha qabullari o‘tkazib yuborilgan bo‘lsa, bu dozalarning o‘rni to‘ldirilmaydi.

Gematologik toksiklik

Neytrofillarning boshlang‘ich darajasi ≤1,5 x 10⁹/l va/yoki trombositlarning boshlang‘ich darajasi ≤100 x 10⁹/l bo‘lgan pasientlarga kapesitabin bilan davolashni buyurish mumkin emas.

Agar laboratoriya ko‘rsatgichlarini rejadan tashqari baxolash davomida neytrofillarning soni 1,0 x 10⁹/l pastga kamaysa, trombositlarning soni esa 75 x 10^9/l pastga kamaysa (3-nchi yoki 4-nchi gematologik toksiklik) kapesitabin bilan davolashni to‘xtatish kerak.

Quyida berilgan jadvalda Kseloda^® ni qo‘llash bilan bog‘liq bo‘lgan toksik ko‘rinishlar rivojlangan xolda, uning dozalarini o‘zgartirish bo‘yicha tavsiyalar ko‘rsatilgan.

3-jadval. Kseloda^® preparatining dozalariga tuzatish kiritish sxemasi.

*Toksiklikning umumiy mezonlariga muvofiq Kanadaning Milliy onkologik institutining klinik tadqiqotlar o‘tkazish bo‘yicha Guruxlar (NCIC CTG, versiya 1) yoki AQSH Milliy onkologik institutining o‘smalarga qarshi davolashni baxolash bo‘yicha Dasturning noxush ko‘rinishlarning umumiy terminologik mezonlariga muvofiq (STSAE, versiya 3). Kaft-tovon kafti sindromi toksikligi mezonlari va giperbilirubinemiyalar “Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limida batafsil ta‘riflangan.

Majmuaviy davolashdagi umumiy tavsiyalar

Majmuaviy davolash o‘tkazishda toksik ko‘rinishlar paydo bo‘lgan holda, yuqorida 3-jadvalda, va boshqa preparatlarni qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalardagi muvofiq tavsiyalarda ko‘rsatilgan, Kseloda^® preparatining dozasiga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalarga rioya qilish kerak.

Davolash siklining boshida, agar Kseloda^® preparatini yoki boshqa preparatlarni qabul qilishda kechiktirish kutilsa, barcha preparatlar bilan davolashni qayta tiklash uchun sharoitlarga erishilmagunicha, barcha preparatlarni qabul qilishni kechiktirish kerak.

Agar majmuaviy davolash siklini o‘tkazish vaqtidagi toksiklik ko‘rinishlari, shifokorning fikri bo‘yicha, Kseloda^® preparatini qo‘llash bilan bog‘liq bo‘lmasa, unda Kseloda^® preparati bilan davolashni davom ettirish kerak, boshqa preparatning dozasiga esa, uni qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasining tavsiyalariga muvofiq tuzatish kiritish kerak.

Agar boshqa preparatlarni bekor qilishga to‘g‘ri kelsa, Kseloda^® preparati bilan davolashni qayta tiklash bo‘yicha talablar qondirilganida, Kseloda^® preparati bilan davolashni davom ettirish mumkin.

Bu tavsiyalar barcha ko‘rsatmalarga va pasientlarning barcha alohida guruhlariga nisbatan ishlatiladi.

Alohida hollardagi dozaga tuzatish kiritish

Jigarda metastazlari bo‘lgan bemorlarda jigar faoliyatini buzilishi

Jigarda metastazlari bo‘lgan va jigar faoliyatini yengil va o‘rtacha darajali buzilishlari bo‘lgan pasientlarda boshlang‘ich dozani o‘zgartirish talab etilmaydi. Lekin bu bemorlarni sinchiklab kuzatish kerak. Og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda preparatni qo‘llash o‘rganilmagan.

Buyrak faoliyatini buzilishi

Dastlabki o‘rtacha darajali buyrak yetishmovchiligi (Cockroft-Gault formulasi bo‘yicha KK minutiga 30-50 ml) bo‘lgan bemorlarda 1250 mg/m² boshlang‘ich dozadan 75% gacha kamaytirish tavsiya etiladi, 1000 mg/m² boshlang‘ich dozada dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi.

Buyrak yetishmovchiligining yengil darajasi (KK minutiga 51-80 ml) bo‘lgan bemorlarda boshlang‘ich dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi.

Pasientda og‘irligi 2-nchi, 3-nchi  yoki 4-nchi darajali noxush ko‘rinishlar paydo bo‘lgan xolda, uni sinchiklab monitoring qilish va 3 jadvalda ko‘rsatilgan tavsiyalarga muvofiq preparatning dozasiga keyingi tuzatish kiritish maqsadida o‘tkazilayotgan davolashni darxol to‘xtatish kerak. Agar davolashni o‘tkazish vaqtida kreatininning xisoblangan klirensi minutiga 30 ml darajagacha pasaysa, Kseloda^® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak. Og‘irligi o‘rtacha darajali buyrak yetishmovchiligida preparatning dozasiga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar monoterapiyaga ham, majmuaviy davolashga ham taalluqlidir. Dozani hisoblash 1- va 2-jadvallarda ko‘rsatilgan.

Bolalar

Bolalarda Kseloda^® preparatining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Keksa va qari yoshli pasientlar

Kseloda^® preparati bilan monoterapiyada boshlang‘ich dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Biroq o‘tkazilayotgan davolash bilan bog‘liq bo‘lgan 3-nchi va 4-nchi darajali og‘ir noxush ko‘rinishlar, 80 yoshdan oshgan pasientlarda, yoshroq pasientlarga qaraganda ko‘proq rivojlangan.

Kseloda^® preparati boshqa o‘smalarga qarshi preparatlar bilan majmuada ishlatilganida keksa pasientlarda (≥65 yosh) og‘irligi 3-nchi va 4-nchi darajali noxush reaksiyalar, shuningdek davolashni bekor qilishni talab qilgan nojo‘ya reaksiyalar, yoshroq pasientlarga qarganda ko‘proq aniqlangan. Keksa yoshli bemorlar xolatini sinchiklab monitoring qilish tavsiya etiladi.

60 yoshli va undan katta pasientlarda davolash bilan bog‘liq bo‘lgan 3-nchi va 4-nchi darajali noxush ko‘rinishlarning va jiddiy noxush ko‘rinishlarning tez-tezligini oshishi kuzatilgan. Kseloda^® preparatini dosetaksel bilan majmuada qabul qiladigan 60 yoshli va undan katta pasientlar uchun, Kseloda^® preparatining boshlang‘ich dozasini 75% gacha (950 mg/m² sutkada 2 marta) pasaytirish tavsiya etiladi. Dozani hisoblash 1 jadvalda berilgan. Toksiklik ko‘rinishlari bo‘lmagan xolda doza kuniga 2 marta
1250 mg/m² gacha oshirilishi mumkin.

65 yoshli va undan katta pasientlarda irinotekan bilan majmuada davolashda Kseloda^® preparatining boshlang‘ich dozasini sutkada 2 marta 800 mg/m² gacha pasaytirish tavsiya etiladi.

Nojo‘ya ta‘siri

Nojo‘ya reaksiyalar tez-tezligini ta‘riflash uchun quyidagi  toifalar ishlatiladi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 va <1/10), tez-tez emas (≥1/1000 va <1/100), kam (≥1/10000 va <1/1000), juda kam hollarda (<1/10000, shu jumladan alohida hollar). Quyida keltirilgan noxush reaksiyalar klinik ahamiyati tartibida sanab o‘tilgan.

Kseloda^® preparati bilan davolash davomida eng ko‘p uchraydigan va/yoki klinik axamiyatli noxush reaksiyalar me‘da-ichak yo‘llari tomonidan (ayniqsa diareya, ko‘ngil aynishi, qusish, qorin og‘riqlari, stomatit) buzilishlar, kaft-tovon sindromi, charchoqlik, uyquchanlik, anoreksiya, kardiotoksiklik ko‘rinishlari, anamnezida buyrak faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlarda buyrak yetishmovchiligini kuchayishi, tromboz/emboliya bo‘lgan.

Kseloda^® preparati bilan monoterapiya

Infeksion va parazitar kasalliklar: tez-tez – gerpes virusli infeksiya, nazofaringit, quyi nafas yo‘llarining infeksiyalari; tez-tez emas – sepsis, siydik chiqarish yo‘llarining infeksiyalari, sellyulit, tonzillit, faringit, og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatining kandidozi, gripp, gastroenterit, zamburug‘li infeksiyalar, infeksiyalar, tish abssessi.

Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar: tez-tez emas – lipoma.

Qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar: tez-tez – neytropeniya; tez-tez emas – febril neytropeniya, granulositopeniya, trombositopeniya, leykopeniya, gemolitik anemiya, xalqaro normallashtirilgan nisbatni oshishi, protrombin vaqtini uzayishi.

Immun tizimi tomonidan buzilishlar: tez-tez emas – sezuvchanlikni oshishi.

Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – anoreksiya; tez-tez – degidratasiya, tana vaznini pasayishi; tez-tez emas – qandli diabet, gipokaliemiya, ovqat xazm bo‘lishini buzilishi, gipertrigliseridemiya.

Ruhiyat tomonidan buzilishlar: tez-tez emas – sarosimalik xurujlari, kayfiyatni tushishi, libidoni pasayishi.

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: tez-tez – bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi (vertigodan tashqari), bo‘shashish, paresteziyalar, disgevziya (ta‘mni buzilishi); tez-tez emas – afaziya, xotirani buzilishi, xushdan ketish, muvozanatni buzilishi, sezuvchanlikni yo‘qolishi, periferik neyropatiya.

Ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar: tez-tez – ko‘z yoshini ko‘p oqishi, kon‘yunktivit; tez-tez emas – ko‘rish o‘tkirligini pasayishi, diplopiya.

Eshitish a‘zosi tomonidan va labarintli buzilishlar: tez-tez emas – vertigo, quloqlarda og‘riq.

Yurak tomonidan buzilishlar: tez-tez emas – stenokardiya, shu jumladan nostabil stenokardiya, aritmiya, sinusli taxikardiya, yurak urishini xis qilish.

Qon tomirlar tomonidan buzilishlar: tez-tez – tromboflebit; tez-tez emas – chuqur venalar trombozi, arterial bosimni oshishi, petexiyalar, arterial bosimni pasayishi, “qizib ketish hissi”, qo‘l-oyoqlarning distal bo‘limlarini sovushi.

Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i  a‘zolari tomonidan buzilishlar: tez-tez – burundan qon ketishi, rinoreya; tez-tez emas – pnevmotoraks, qon tupurish, bronxial astma, jismoniy yuklamada xansirash.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – diareya, qusish, ko‘ngil aynishi, stomatit (shu jumladan yarali stomatit), qorinda og‘riq; tez-tez – qabziyat, epigastriyda og‘riqlar, dispepsiya; tez-tez emas – ichak tutilishi, assit, enterit, disfagiya, qorinning pastki sohasida og‘riq, qorinda diskomfort, gastroezofagial reflyuks kasalligi, qonli ahlat.

Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar: tez-tez – jigarning funksional testlarini o‘zgarishi; tez-tez emas – sariqlik.

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – kaft-tovon sindromi (paresteziyalar, shish, giperemiya, terini kepaklanishi, po‘rsildoqlarni hosil bo‘lishi), dermatit; tez-tez – terini giperpigmentasiyasi, makulyar toshma, toshma, alopesiya, eritema, terini kuruqligi; tez-tez emas – g‘o‘ddalar, terini yaralari, eshakemi, kaft eritemasi, yuzni shishi, purpura. 7 yakunlangan klinik tadqiqotlarda (N=949) 2% dan kamroq pasientlarda, xech bo‘lmaganda, taxminan Kseloda^® preparati bilan davolash bilan bog‘liq bo‘lgan terini yorilishlari xaqida xabar berilgan.

Suyak-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: tez-tez – qo‘l-oyoqlarda og‘riq, belda og‘riq; tez-tez emas – bo‘g‘imlarning shishi, suyaklarda og‘riq, yuz soxasida og‘riq, tanglik, mushak kuchsizligi.

Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar: tez-tez emas – gidronefroz, siydikni tutib turaolmaslik, gematuriya, nikturiya, qon plazmasida kreatinninnig oshishi.

Jinsiy a‘zolar va sut bezlari tomonidan buzilishlar: tez-tez emas – qindan qon ketishi.

Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar: juda tez-tez – toliqish, uyquchanlik; tez-tez – periferik shishilar, lohaslik, ko‘krakda og‘riq, isitma, holsizlik, asteniya; tez-tez emas – shishlar, etni uvishishi, grippsimon sindrom, qaltirash, tana xaroratini oshishi.

Laboratoriya va instrumental tekshirishlarning natijalariga ta‘siri: tez-tez – giperbilirubinemiya.

Quyidagi noxush reaksiyalar ftorpirimidinlar bilan davolash uchun ma‘lum toksiklik ko‘rinishlari xisoblanadi; 7 yakunlangan klinik tadqiqotlarda ishtirok etgan (N=949) 5% dan kamroq pasientlarda, bunday reaksiyalarni rivojlanishi va Kseloda^® preparatini qo‘llash orasida  hech bo‘lmaganda bilvosita aloqa borligi xaqida xabar berilgan:

me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar: og‘izni qurishi, meteorizm, ezofagit, gastrit, duodenit, kolit, me‘da-ichak yo‘llaridan qon ketishi kabi shilliq qavatlarni yallig‘lanishi/yaralanishi bilan bog‘liq bo‘lgan noxush ko‘rinishlar;

yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar: oyoqlarning shishi, kardialgiya, shu jumladan stenokardiya, kardiomiopatiya, miokard ishemiyasi, miokard infarkti, yurak yetishmovchiligi, to‘satdan o‘lim, taxikardiya, qorincha ustki aritmiyalari, shu jumladan bo‘lmachalar fibrillyasiyasi, qorinchalar ekstrasistolalari;

nerv tizimi tomonidan buzilishlar: ta‘mni buzilishi, uyqusizlik, ongni chalkashishi, ensefalopatiya, miyacha buzilishlarini simptomlari (ataksiya, dizartriya, muvozanat va koordinasiyani buzilishi);

ruxiyat tomonidan buzilishlar: depressiya;

infeksion va parazitar kasalliklar: mahalliy va fatal tizimli infeksiyalar (bakterial, virusli yoki zamburug‘li etiologiyali) va sepsis kabi mielosupressiya, immunitetni susayishi va/yoki mukozit bilan bog‘liq bo‘lgan infeksion asoratlar;

qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar: anemiya, mielosupressiya/pansitopeniya;

teri va teri osti to‘qimalari tomonidan: qichishish, terini o‘choqli kepaklanishi, terini giperpigmentasiyasi, tirnoqlarni o‘zgarishi, fotosensibilizasiya reaksiyalari, nurli dermatit;

ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar: ko‘zlarni ta‘sirlanishi;

nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar: hansirash, yo‘tal;

suyak-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: artralgiya, mialgiya, belda og‘riq;

umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar: ko‘krakda og‘riq (kardial bo‘lmagan etiologiyali), oyoq-qo‘llarda og‘riq.

Majmuaviy davolashda Kselod^® preparatini qo‘llash

Turli ko‘rsatmalar va turli majmualarda buyurilganida xavfsizlik profili farq qilmaydi, lekin monoterapiyada sanab o‘tilgan noxush reaksiyalari Kseloda® preparati majmuaviy davolashda qo‘llanganda yuqoriroq tez-tezlikda kuzatilishi mumkin.

Quyida monoterapiyadagiga qo‘shimcha kuzatilgan noxush reaksiyalar keltirilgan:

infeksion va parazitar kalalliklar: tez-tez – og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatining kandidozi, o‘rab oluvchi gerpes, siydik chiqarish yo‘llarining infeksiyalari, yuqori nafas yo‘llarining infeksiyalari, rinit, gripp, infeksiya, og‘iz bo‘shlig‘i gerpesi;

qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – neytropeniya, anemiya, trombositopeniya, leykopeniya, febril neytropeniya; tez-tez – mielosupressiya;

immun tizimi tomonidan buzilishlar: tez-tez – yuqori sezuvchanlik;

moddalar almashinuvi va oziqlanish tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – tana vaznini pasayishi, ishtahani pasayishi; tez-tez – gipokaliemiya, giponatriemiya, gipomagniemiya, gipokalsiemiya, giperglikemiya;

ruxiyat tomonidan buzilishlar: tez-tez – uyquni buzilishi, xavotirlik;

nerv tizimi tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – paresteziya, disgevziya, bosh og‘rig‘i, periferik neyropatiya, periferik sensor neyropatiya, dizesteziya; tez-tez – neyrotoksiklik, tremor, nevralgiya, gipesteziya;

ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – ko‘z yoshini oqishi; tez-tez – ko‘rishni buzilishi, ko‘zlarda quruqlik, og‘riq, ko‘rishni noaniqligi;

eshitish a‘zosi tomonidan va labirintli buzilishlar: tez-tez – quloqlarda jaranglash, karlik;

yurak tomonidan buzilishlar: tez-tez – bo‘lmachalar fibrillyasiyasi;

qon tomirlar tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – tromboz/emboliya, arterial bosimni (AB) oshishi, oyoqlarning shishi; tez-tez – giperemiya, arterial bosimni pasayishi, gipertonik kriz, “qizib ketish hissi”, flebit;

nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – xalqumni dizesteziyasi, tomoq og‘rig‘i; tez-tez – burundan qon ketishi, disfagiya, rinoreya, hiqichoq, tomoq va xalqum og‘rig‘i;

me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – qabziyat, dispepsiya; tez-tez – me‘da-ichak yo‘llarining yuqori bo‘limlaridan qon ketishi, og‘iz bo‘shlig‘i yaralari, gastrit, qorinni dam bo‘lishi, gastroezofagal reflyuks kasalligi, og‘iz bo‘shlig‘ida og‘riq, disfagiya, to‘g‘ri ichakdan qon ketishi, qorinni pastki sohasida og‘riq, dizesteziya, og‘iz sohasida paresteziya va gipesteziya, qorinda diskomfort;

jigar va safro chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar: tez-tez – jigar faoliyatini buzilishi;

teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – alopesiya, tirnoqlarni o‘zgarishi; tez-tez – gipergidroz, eritematoz toshma, eshakemi, tunda terlash;

suyak-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – mialgiya, artralgiya, qo‘l-oyoqlarda og‘riq; tez-tez – jag‘da og‘riq, mushak spazmlari, trizm, mushak kuchsizligi;

buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar: tez-tez – gematuriya, proteinuriya, kreatinin klirensini pasayishi, dizuriya;

umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar: juda tez-tez – holsizlik, bo‘shashish, yuqori va past xaroratlarga yuqori sezuvchanlik; tez-tez – isitma, og‘riq, shilliq qavatini yallig‘lanishi, etni uvishishi, ko‘krakda og‘riq, grippsimon sindrom, kontuziya.

Klinik tadqiqotlarda va postmarketing davrida jigar yetishmovchiligi va xolestatik gepatit xollari qayd qilingan. Kseloda^® preparatini qabul qilish bilan sabab-oqibat aloqasi aniqlanmagan.

Kseloda^® preparatini boshqa ximioterapevtik preparatlar bilan majmuaviy davolashda ko‘pincha (lekin 5% dan kamroq pasientlarda) o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari (2%) va miokard ishemiyasi/infarkti (3%) hollari haqida xabar berilgan.

Quyida aloxida noxush reaksiyalar xaqidagi ma‘lumot berilgan.

Diareya

Kapsetabin bilan davolash davomida 50% pasientlarda diareya kuzatilgan. Kapsetabin bilan davolangan 4700 dan ko‘proq pasientlarni o‘z ichiga olgan 14 klinik tadqiqotlarning meta-tahlili natijasida diareya rivojlanishi xavfini oshishi bilan statistik assosiasiyalangan kovariatlar aniqlangan: kapesitabinning boshlang‘ich dozasini (grammlarda) oshishi, davolashni tekshirilayotgan davrini uzayishi (haftalarda), yoshni oshishi (har 10 yilga) va ayol jinsi. Diareya rivojlanishi xavfini oshishi bilan statistik assosiasiyalangan kovariatlar: kapesitabinning kumulyativ dozasini oshishi (0,1*kg), davolashni birinchi 6 haftasida dozaning nisbiy jadalligini oshishi (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).

Kardiotoksiklik

Monoterapiya sifatida kapesitabin qabul qilgan 949 pasientlar ishtirokidagi yetti klinik tadqiqotlardagi xavfsizlik profilining taxlilini natijalarida, quyidagi noxush reaksiyalar aniqlangan (tez-tezligi 0,1% dan kam): kardiomiopatiya, yurak yetishmovchiligi, yurakni to‘satdan to‘xtashi va qorinchalar ekstrasistoliyasi (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).

Ensefalopatiya

Ensefalopatiya ham kapesitabinni monoterapiya sifatida qabul qilish bilan assosiasiyalangan (tez-tezligi 0,1% dan kam).

Alohida klinik guruhlardagi noxush reaksiyalar

Keksa yoshli pasientlar

Kapesitabinni dosetaksel bilan majmuada, shuningdek monoterapiya sifatida qabul qilgan ≥60 yoshli pasientlardagi xavfsizligi profilini taxlili davomida, <60 yoshli pasientlar bilan solishtirganda, jiddiy noxush reaksiyalar va 3 va 4 darajali noxush reaksiyalar sonini oshishi aniqlangan. Kapesitabinni dosetaksel bilan majmuada qabul qilgan ≥60 yoshli pasientlar, shuningdek <60 yoshli pasientlar bilan solishtirganda, noxush reaksiyalar rivojlanishi oqibatida tadqiqotdan oldin chiqarilgan. Kapesitabin olgan 4700 dan ko‘proq pasientlar ishtirokidagi 14 klinik tadqiqotlarni meta-tahlili natijasida, pasientlarning yoshini oshishi bilan (har 10 yilga) kaft-tovon sindromi va diareya rivojlanishini xavfi oshgan, shu vaqtning o‘zida neytropeniya rivojlanishini xavfi, aksincha, pasaygan (“Qo‘llash usuli va dozalari” bo‘limiga qarang).

Jins

Kapesitabin qabul qilgan 4700 dan ko‘proq pasientlar ishtirokidagi 14 klinik tadqiqotlarni meta-tahlili natijasida, ayol jinsi pasientlarida kaft-tovon sindromi va diareya rivojlanishini xavfi yuqori bo‘lgan, shu vaqtning o‘zida neytropeniya rivojlanishini xavfi aksincha, pasaygan.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar (shuningdek “Qo‘llash usuli va dozalari”, “Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limlariga qarang).

Kapesitabinni monoterapiya sifatida qabul qilgan (kolorektal rak) buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlardagi xavfsizlik profilini tahlili davomida, buyrak faoliyati normal bo‘lgan pasientlar bilan solishtirganda 3 va 4 darajali toksiklikdagi noxush reaksiyalar rivojlanishi tez-tezligini oshishi aniqlangan (engil darajali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlardagi 41% (n=257) va o‘rtacha darajali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlardagi 54% (n=59) bilan solishtirganda, buyrak faoliyati normal bo‘lgan pasientlarda 36% (n=268) bo‘lgan) (“Farmakologik xususiyatlari” bo‘limiga qarang). Buyrak faoliyati normal bo‘lgan pasientlar (33%) va yengil darajali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar (32%) bilan solishtirganda, o‘rtacha darajali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar orasida kapesitabinning dozasini kamaytirish fakti ko‘proq aniqlangan (44%). Buyrak faoliyati normal bo‘lgan pasientlar (5%) va yengil darajali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar (8%) bilan solishtirganda, shuningdek erta bosqichlarda tadqiqotdan chiqarilgan pasientlarning sonini oshishi aniqlangan (birinchi ikki sikl davomida tadqiqotdan 21% pasientlar chiqarilgan).

Laboratiori ko‘rsatgichlari tomonidan o‘zgarishlar

Neytrfillar sonini pasayishi, granulositlar sonini pasayishi, limfositlar sonini pasayishi, trombositlar sonini pasayishi, gemoglobinni pasayishi, giperbilirubinemiya, alaninaminotransferaza (ALT), aspartataminotransferaza (AST), ishqoriy fosfataza faolligini oshishi, giperkreatininemiya, giperglikemiya, gipo-/giperkalsiemiya, giponatriemiya, gipokaliemiya.

Postmarketing kuzatuvlar

Kseloda^® preparatini postmarketing qo‘llash vaqtida quyidagi noxush reaksiyalar aniqlangan:

kam hollarda- degidratasiya oqibati sifatida o‘tkir buyrak yetishmovchiligi, shu jumladan o‘lim bilan yakunlangan, nuqtali keratit, qorinchalar fibrillyasiyasi, QT intervalini uzayishi, “piruet” turi taxisistolik qorincha aritmiyasi, bradikardiya, vazospazm;

juda kam hollarda – qizil yugurikni teri shakli, Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz kabi og‘ir teri reaksiyalari, aniqlanmagan ko‘z yoshi kanali stenozi, shox pardani shikastlanishi, shu jumladan keratit.

juda kam hollarda – klinik tadqiqotlar va postmarketing davrda jigar yetishmovchiligi va xolestatik gepatit hollari qayd qilingan.

Dozani oshirib yuborilishi

Dozani o‘tkir oshirib yuborilishining simptomlari ko‘ngil aynishi, qusish, diareya, shilliq qavatlarni yallig‘lanishi (mukozit), me‘da-ichak yo‘llarini ta‘sirlanishi va qon ketish, shuningdek suyak ko‘migi faoliyatini susayishini o‘z ichiga oladi.

Dozani oshirib yuborilishini davolash klinik simptomlarni muvofiqlashtirish va mumkin bo‘lgan asoratlarni oldini olishga qaratilgan terapevtik va bir maromda ushlab turuvchi choralarning standart majmuasini o‘z ichiga olishi kerak.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta‘siri

Kumarin qatori antikoagulyantlari

Kapesitabinni kumarin qatori antikoagulyantlari (varfarin va fenprokumon) bilan bir vaqtda qabul qilgan pasientlarda, kapesitabin bilan davolash boshlanganidan keyin bir necha kunlar yoki oylar o‘tgach, bir necha xollarda esa – u yakunlanganidan keyin bir oy davomida qon ivishi ko‘rsatgichlarini buzilishlari va/yoki qon ketishlar xaqida xabar berilgan.

Dorilarning o‘zaro ta‘sirini tekshirishlarida varfarin 20 mg dozada bir marta yuborilganidan keyin, kapesitabin S-varfarinning AUC 57% ga, xalqaro normallashtirilgan nisbat (XNN) ko‘rsatgichini esa – 91% ga oshirgan.

Bir vaqtda kapesitabin va kumarin qatori antikoagulyantlarni qabul qilayotgan pasientlarda, qon ivishi ko‘rsatgichlarini (protrombin vaqti va XNN) sinchiklab kuzatish kerak, antikoagulyantning dozasini shu ko‘rsatgichlarga muvofiq tanlash kerak.

Sitoxrom P4502C9 substratlari

Kapesitabinni sitoxrom R450 tizimi 2S9 izofermenti bilan metabolizmga uchrovchi boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘sirini maxsus tekshirishlari o‘tkazilmagan. Kapesitabinni bu preparatlar bilan buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Fenitoin

Kapesitabin va fenitoin bir vaqtda qabul qilinganida, plazmada fenitoinning konsentrasiyasini oshishi xaqida xabar berilgan. Kapesitabin va fenitoinning dorilararo o‘zaro ta‘sirini maxsus tekshirishlari o‘tkazilmagan, lekin o‘zaro ta‘sirining mexanizmi asosida kapesitabin ta‘siri ostida R4502S9 izofermentini bostirilishi yotadi deb taxmin qilinadi (yuqoriga “Kumarin qatori antikoagulyantlari” ga qarang). Bir vaqtda fenitoin va kapesitabin qabul qilgan pasientlarda, muntazam plazmada fenitoinning konsentrasiyasini nazorat qilish kerak.

Antasidlar

Alyuminiy gidroksidi va magniy gidroksidi saqlovchi antasidlar bilan bir vaqtda qabul qilinganida kapesitabinning farmakokinetik ko‘rsatkichlarini baxolashda, qon plazmasida kapesitabin va uning metabolitlaridan birini (5-DFST) konsentrasiyasini biroz oshishi kuzatilgan. Kapesitabinning uch asosiy metabolitlariga (5-DFUR, FU va FBAL) tekshirilgan vositalar ta‘sir qilmagan.

Allopurinol

Allopurinol va kapesitabinni bir vaqtda  qabul qilishdan saqlanish kerak, chunki ftorurasilni allopurinol bilan o‘zaro ta‘siri oqibatida ftorurasilning samaradorligini pasayishi mumkin.

Interferon alfa

Interferon 2-alfa (sutkada 3 xalqaro mln-birlik/m²) bilan majmuada kapesitabinning maksimal o‘zlashtiriluvchi dozasi sutkada 2000 mg/m² ni tashkil qiladi, shu vaqtning o‘zida monoterapiya sifatida kapesitabinning maksimal o‘zlashtiriluvchi dozasi sutkada 3000 mg/m² ni tashkil qiladi.

Nur bilan davolash

To‘g‘ri ichak raki bo‘lgan pasientlarni davolashda nur bilan davolash bilan majmuada kapesitabinning maksimal o‘zlashtiriluvchi dozasi 2000 mg/m² ni tashkil qiladi (davolashni uzluksiz tartibida yoki dushanbadan jumagacha va 6- kunlik nur bilan davolash kursi tartibida), shu vaqtning o‘zida monoterapiya sifatida kapesitabinning maksimal o‘zlashtiriluvchi dozasi sutkada 3000 mg/m² ni tashkil qiladi (uzlukli tartib).

Kalsiy folinati (Leykoverin)

Kalsiy folinati kapesitabin va uning metabolitlarining farmakokinetik xususiyatlariga ta‘sir qilmaydi. Lekin, kalsiy folinatini kapesitabinning farmakodinamikasiga ta‘siri xisobiga, kapesitabinning toksik samarasini kuchayishi mumkin.

Sorivudin va uning analoglari

Adabiyot manbalarida sorivudin va FU gi klinik axamiyatli dorilarni o‘zaro ta‘siri ta‘riflangan, uning asosida sorivudinni DPD ga susaytiruvchi samarasi yotadi. Ko‘rsatilgan o‘zaro ta‘sir ftorpirimidinlarning toksikligini fatal kuchayishiga olib kelishi mumkin. Shuning uchun kapesitabinni sorivudin va uni brivudin turdagi strukturaga ega analoglari bilan bir vaqtda buyurish mumkin emas. Sorivudin va uning struktur analoglari (shu jumladan brivudin) bilan davolashni tugashi va kapesitabin bilan davolashni boshlash orasida eng kamida to‘rt haftalik intervalga rioya qilish kerak.

Oksaliplatin

Kapesitabin va oksaliplatin majmuada qo‘llanganida, bevasizumabni bo‘lishidan qat‘iy nazar,  kapesitabin yoki oksaliplatinning metabolitlarini (erkin platina yoki umumiy platina) ekspozisiyasida klinik axamiyatli farqlar aniqlanmagan.

Bevasizumab

Bevasizumabni kapesitabinni va uning metabolitlarini farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli samarasi aniqlanmagan.

Maxsus ko‘rsatmalar

Preparatning dozasini cheklovchi nojo‘ya reaksiyalar diareya, qorin og‘rig‘i, ko‘ngil aynishi, stomatit va kaft-tovon sindromi xisoblanadi.

Kseloda^® preparati bilan davolanayotgan pasientlarda toksiklikning ko‘rinishlarini sinchkov tibbiy nazoratini o‘tkazish kerak.

Ko‘pchilik noxush ko‘rinishlar qaytuvchan bo‘ladi va garchi dozaga tuzatish kiritish yoki preparatni vaqtincha bekor qilish zarurati paydo bo‘lishi mumkin bo‘lsa xam, preparatni butunlay bekor qilishni talab qilmaydi.

Diareya: Kseloda^® preparati bilan davolash diareyani, ba‘zida og‘ir, diareyani chaqirishi mumkin. Og‘ir diareyali bemorlarni sinchiklab kuzatish kerak, degidratasiya paydo bo‘lganida esa regidratasiya va yo‘qotilgan elektrolitlarning o‘rnini to‘ldirishni o‘tkazish kerak. Standart diareyaga qarshi preparatlarni (masalan, loperamid) tibbiy ko‘rsatmalar bo‘yicha iloji boricha erta buyurish kerak. Kanada Milliy onkologik institutining (NCIC CTC, versiya 2) mezonlari bo‘yicha ich kelishi sutkada 4-6 martagacha tezlashganida yoki tungi vaqtdagi ich kelishida 2 darajali diareya sifatida belgilanadi; 3 darajali diareya – ich kelishini sutkada 7-9 martagacha tezlashishi yoki tutib turaolmaslik va malabsorbsiya sindromi; 4darajali diareya – ich kelishini sutkada 10 va ko‘proq martaga tezlashishi, axlatda ko‘rinadigan qonni paydo bo‘lishi parenteral bir maromda ushlab turuvchi davolashni zarurati. Zarurati bo‘lganida Kselo