RIBOMUSTIN poroshok 25mg N1

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

RIBOMUSTIN

RIBOMUSTIN

Preparatning savdo nomi: Ribomustin

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): bendamustin (bendamustine)

Dori shakli: infuziya uchun eritma tayyorlash uchun konsentrat tayyorlash uchun kukun.

Tarkibi:

1 flakon quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: bendamustiin gidroxloridi 25 mg/ 100 mg.

yordamchi moddalar: mannitol.

Ta‘rifi: liofilizasiya qilingan oq rangli, mikrokristall kukun.

Farmakoterapevtik guruhi: o‘smalargsha qarshi preparat, alkillovchi vosita.

ATX kodi: L01AA09.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Ta‘sir mexanizmi

Bendamustin gidroxloridi bifunksional alkillovchi faollikka ega bo‘lgan o‘smalarga qarshi preparat hisoblanadi. Bendamustin gidroxloridining o‘smalarga qarshi va sitotoksik ta‘siri asosan alkillanish oqibatida DNK ning bir zanjirli va ikki zanjirli molekulalarining kesishgan tikilishlarini hosil bo‘lishi bilan bog‘liq.

Buning oqibatida DNK ning matrisa funksiyasi, uning sintezi va tiklanishi buziladi.

Shuningdek bendamustinni qo‘shimcha antimetabolik xususiyatlarga (purin analogining samarasiga) ega ekanligi xaqida xam ma‘lumotlar bor. Bendamustin gidroxloridining antineoplastik samarasi in vitro sharoitida turli xavfli xujayralar liniyalaridagi (sut bezi raki, o‘pkaning mayda xujayrali bo‘lmagan va mayda xujayrali raki, tuxumdonlar raki va leykozning turli ko‘rinishlari), va in vivo sharoitlarda o‘smalarning sichqonlar, kalamushlar va odamdagi turli eksperimental  modellaridagi (melanoma, sut bezining raki, sarkoma, limfoma, leykoz va o‘pkaning maydaxujayrali raki) ko‘p sonli tadqiqotlarda tasdiqlangan.

Bendamustin gidroxloridi boshqa alkillovchi preparatlardagi shunday xususiyatidan farq qiluvchi odam o‘smalarining xujayra liniyalarida samaradorlikka ega bo‘lgan. Ta‘sir qiluvchi modda rezistentlikning turli mexanizmlari bilan odam o‘smalarlining xujayra liniyalarida, kamida qisman DNK bilan nisbatan barqaror o‘zaro ta‘siri oqibatida juda past yoki mavjud bo‘lmagan kesishgan rezistentlikka ega bo‘lgan. Bundan tashqari, klinik tadqiqotlar bendamustinni antrasiklinlar, alkillovchi preparatlar va rituksimab bilan to‘liq kesishgan rezistentligi yo‘qligini ko‘rsatadi. Biroq, baxolashdan o‘tgan pasientlarning soni ko‘p emas.

Surunkali limfositar leykoz.

Surunkali limfositar leykozda qo‘llashga ko‘rsatma bendamustin va xlorambusilni qiyoslash o‘tkazilgan yagona ochiq tadqiqot natijalari bilan tasdiqlanadi,. Prospektiv, ko‘p markazli, randomizasiya tadqiqotga surunkali limfositar leykozi (Binet bo‘yicha V va S bosqichlari) bo‘lgan, ilgari davolanmagan 319 nafar pasient kiritilgan. Bendamustin gidroxloridini 100 mg/m² dozada vena ichiga birinchi qator davolash vositasi sifatida 1 va 2 kunlari (BEN) xlorambusil 0,8 mg/kg 1 va 15 kuni (CLB) ikkala guruhlarda 6 sikllar davomida qiyoslangan. Pasientlar o‘smaning lizisi sindromini oldini olish uchun allopurinol qabul qilganlar.

BEN qabul qilgan pasientlar, CLB qabul qilgan pasientlar bilan solishtirganda, rivojlanib borishsiz yashab qolishning ahamiyatli davomliroq medianasini namoyish qilganlar (21,5 va 8,3 oylar, r ≤ 0,0001 oxirgi nazorat kuzatuvda). Umumiy yashab qolish bo‘yicha farqlar statistik ahamiyatli darajaga erishmagan (medianaga erishilmagan). Remissiya medianasining davomiyligi BEN guruhida 19 oyni va CLB guruhida 6 oyni tashkil qilgan (r ≤ 0,0001).

Ikkala guruhdagi xavfsizlikni baxolashda xarakteri va tez-tezligi nuqtai nazardan xech qanday kutilmagan nojo‘ya samaralar aniqlanmagan. BEN ning dozasi 34% pasientlarda pasaytirilgan. 3,9% pasientlarda Allergik reaksiyalar rivojlanishi tufayli, BEN bilan davolash to‘xtatilgan.

Indolent noxodjkin limfomalar.

Indolent noxodjkin limfomalarda qo‘llashga ko‘rsatmalar ikki nazorat qilinmaydigan tadqiqotlari II fazasining natijalariga asoslangan. Mono- va majmuaviy davolash ko‘rinishida qo‘llangan rituksimabga rezistent indolent noxodjkin limfomalari bo‘lgan 100 nafar pasientlar pilotli prospektiv ko‘pmarkazli ochiq tadqiqotda BEN bilan davolanganlar. Oldingi ximio- yoki bioterpaiya kurslarining medianasi 3 ni tashkil qilgan. Rituksimabni qo‘llash bilan kurslar miqdorining medianasi ilgari 2 ga teng bo‘lgan.  Pasientlarda rituksimab bilan davolashga javob bo‘lmagan yoki ularda 6 oy davomida kasallik rivojlanib borgan. BENning dozasi 1 va 2 kunlari kamida 6 sikl davomida vena ichiga 120 mg/m² ni tashkil qilgan. Davolash davomiyligi pasientning javob reaksiyasi (6 rejalashtirilgan sikl) ga bog‘liq bo‘lgan. Javob reaksiyasining umumiy darajasi 75% ni, shu jumladan mustaqil baholovchi komitetning baxosiga binoan 17% pasientda to‘liq javob reaksiyasi (TJ) va 58% pasientda qisman javob kuzatilgan. Remissiya davomiyligining medianasi 40 haftani tashkil qilgan. Umuman olganda, BEN ushbu doza va ushbu davolash tartibida pasientlar tomonidan yaxshi o‘zlashtirila olinishini namoyish qilgan.

Qo‘llashga bo‘lgan bu ko‘rsatma shuningdek boshqa 77 nafar pasientlar ishtirokidagi prospektiv ko‘p markazli, ochiq tadqiqotda ham tasdiqlangan. Pasientlar populyasiyasi ancha geterogen bo‘lgan: mono- va majmuaviy terapiya ko‘rinishida qo‘llangan rituksimabga rezistent  indolentli yoki transformasiyalangan V-xujayrali noxodjkin limfomalar. Bu pasientlarda rituksimab bilan davolashga javob bo‘lmagan yoki ularda 6 oy davomida kasallikni rivojlanishi yoki ilgari rituksimab bilan davolashga nisbatan noxush reaksiyalar kuzatilgan. Ximio- yoki bioterapiyaning ilgarigi kurslarining medianasi 3 ni tashkil qilgan. Rituksimabni qo‘llash bilan kurslar medianasi ilgari 2 ga teng bo‘lgan. Javobning umumiy tez-tezligi 76% ni, remissiya davomiyligining medianasi – 5 oyni tashkil qilgan ([95%  II 22.1, 43.1]).

Ko‘psonli mieloma

Prospektiv ko‘p markazli randomizasiyalangan ochiq tadqiqotda avj olib boruvchi ko‘p sonli mielomasi (Dyuri-Salmon bo‘yicha avj olib borishi bilan II bosqich yoki III bosqich) bo‘lgan 131 nafar pasient ishtirok etgan. Bendamustin gidroxloridi prednizon bilan birga birinchi yo‘nalish davolash (VR – bendamustin + prednizon) melfalan va prednizon tartibi (MR – melfalan + prednizon) bilan qiyoslangan. Tadqiqotga kiritishda transplantasiya uchun mezonlarga muvofiqlik xam, spesifik yo‘ldosh kasalliklarni mavjudligi xam hisobga olinmagan. Bendamustin gidroxloridining dozasi 150 mg/m² vena ichiga 1 va 2 kuni yoki 15 mg/m² melfalan vena ichiga 1 kuni prednizon bilan majmuada tashkil qilgan. Davolash davomiyligi pasientning javob reaksiyasiga bog‘liq bo‘lgan, VR guruhida o‘rtacha 6,8 va MR guruhida 8,7 sikllarni tashkil qilgan. VR qabul qilgan (15 oy davomida qabul qilgan [95% DI 12-21]) pasientlar MR ni qiyosiy ravishda (12 oy davomida qabul qilgan [96% DI 10-14]) pasientlarga nisbatan kasallik avj olmagan holda, yashab qolish ko‘rsatkichining ancha uzoqroq medianasini namoyish etgan (r=0,0566). Davolash muvaffaqiyatsiz bo‘lgan davrgacha bo‘lgan vaqt medianasi VR guruhida 14 oyni va MR guruhida 9 oyni tashkil qilgan. Remissiya davomiyligi VR guruhida 18 oyni va MR guruhida 12 oyni tashkil qilgan. Umumiy yashab qolishdagi farqlar statistik ahamiyatli darajaga yetmagan (VR guruhida 35 oy va MR guruhida 33 oy). Ikkala guruhdagi o‘zlashtirish preparatlarning xavfsizligini aniqlangan profiligi muvofiq kelgan, bunda dozani pasaytirish holati ko‘proq VR guruhida kuzatilgan.

Farmakokinetikasi

Taqsimlanishi

Bendamustin 12 sub‘ektlarga tana yuzasiga 120 mg/m² dozada bir marta vena ichiga 30-minutli infuziyadan keyin eliminasiyasining beta-fazasi (T_1/2β) 28,2 minutni tashkil qilgan. 30-minutli vena ichiga infuziyada taqsimlanish xajmi  19,31 l ni tashkil qiladi, keyingi sistematik yuborishda va muvozanat konsentrasiyasiga erishilganda 15,8 dan
20,5 l gachani tashkil qiladi. Tizimli qon oqimida bendamustin plazma oqsillari bilan (> 95%), asosan albumin bilan faol bog‘lanadi.

Bendamustinni plazma oqsillari bilan bog‘lanish qobiliyati, 70 yoshdan katta pasientlarda va o‘smalarning kechki bosqichlarida qon plazmasidagi albuminlarning past konsentrasiyasida buzilmaydi.

Metabolizmi

Bendamustin gidroxloridi asosan jigarda metabolizmga uchraydi. Bendamustin gidroxloridining organizmdan chiqarilishini asosiy yo‘li monogidroksi- va digidroksibendamustin hosil bo‘lishi bilan uning gidrolizi hisoblanadi. Jigarda gamma-gidroksibendamustin (M3) va N-desmetidbendamustin (M4) hosil bo‘lishida  sitoxrom 450 CYP 1A2 izofermenti ishtirok etadi. Bendamustinning metabolizmini yana bir muhim yo‘li – glutation bilan kon‘yugasiyasidir. In vitro sharoitlarda bendamustin CY 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 CYP 3A4 ni ingibisiya qilmaydi.

Eliminasiyasi va ekskresiyasi

Preparatni 12 sub‘ektga tana yuzasiga nisbatan 129 mg/m² dozada 30-minutli vena ichiga infuziyasidan keyin umumiy klirensining o‘rtacha qiymati minutiga 639,4 ml ni tashkil qilgan. Preparatning yuborilgan dozasining taxminan 20% buyrak orqali 24 soat davomida chiqarilgan.

Buyrak orqali o‘zgarmagan bendamustin va uning metabolitlarini miqdori kamayib borish tartibida quydagicha joylashadi: monogidroksi-bendamustin > bendamustin > digidroksi-bendamustin > oksidlangan metabolit > N-desmetilbendamustin.

Safro bilan asosan qutblangan metabolitlari chiqariladi.

Turli guruh pasientlaridagi farmakokinetikasi

Jigar funksiyasini buzilishi bo‘lgan pasientlar: jigarni 30-70% o‘sma bilan shikastlanishida va jigar funksiyasini ahamiyatsiz buzilishida (zardobdagi bilirubin <1,2 mg/dl) farmakokinetikasi maksimal konsentrasiyasi (S_max), maksimal konsentrasiyaga erishish vaqti (t_max), “konsentrasiya-vaqt” egri chizig‘i osti maydoni (AUC), yarim chiqarilish davri (T1/2v), taqsimlanish xajmi va chiqarilishiga nisbatan jigar va buyrak funksiyasi normal bo‘lgan pasientlardagi shunday ko‘rsatkichlardan ahamiyatli farq qilmagan. Bendamustinning AUC va umumiy klirensi bilirubinning zardobdagi konsentrasiyasiga teskari proporsional bo‘lgan.

Buyrak funksiyasini buzilishi bo‘lgan pasientlar: kreatinin klirensi >10 ml/min bo‘lgan, shu jumladan dializda bo‘lgan pasientlardagi farmakokinetik parametrlari, S_max, t_max, AUC, T_1/2v, taqsimlanish xajmi va chiqarilishiga nisbatan, buyrak funksiyasi normal bo‘lgan pasientlardagi shunday ko‘rsatkichlardan ahamiyatli farq qilmagan.

Keksa pasientlar: 84 yoshdan oshgan pasientlar bendamustinning farmakokinetikasini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlarga kiritilmagan, 18 yoshdan katta va 84 yoshda kichik shaxslarda farmakokinetik parametrlar ahamiyatli farq qilmagan.

Farmakokinetikasida irqqa bog‘liq farqlar aniqlanmagan.

Qo‘llanilishi

• Surunkali limfositar leykoz (xlorambusildan tashqari, boshqa ximiopreparatlarga nisbatan birinchi liniya vositasi sifatida davolashda qo‘llash samaradorligi aniqlanmagan).
• Indolet noxodjkin limfomani monoterapiyasida, rituksimabni kiritish bilan davolash fonida yoki tugatilganidan keyin 6 oy davomida rivojlanib borishi kuzatilgan pasientlarda va 1-nchi davolash liniya vositasi sifatida majmuaviy davolashda.
• Ko‘psonli mielomani birinchi davolash liniya vositasi sifatida (Dyuri-Salmon bo‘yicha avj olib borish bilan II bosqich yoki III bosqich) 65 yoshdan katta pasientlar uchun prednizolon bilan majmuada, ularga o‘zak xujayralarni autololgik transplantasiya ko‘rsatilmagan va ularda tashxis qo‘yish vaqtida talidomid yoki bortezomibni kiritish bilan davolashni ishlatishga to‘sqinlik qiluvchi neyropatiyaning klinik ko‘rinishlari mavjudligida qo‘llaniladi.

Qo‘llash usuli va dozalari

30-60 minut davomidagi vena ichiga infuziya uchun qo‘llanadi.

Infuziyani ximioterapiya soxasida tajribaga ega bo‘lgan shifokor-ximioterapevt nazorati ostida o‘tkazish kerak.

Suyak ko‘migining kuchsiz funksiyasi ximioterapiya ta‘siri ostida gematologik toksiklikni oshishiga olib kelishi mumkin.

Agar leykositlar va/yoki trombositlar soni muvofiq ravishda <3000/mkl yoki <75000/mkl gacha pasaygan bo‘lsa, davolashni boshlash mumkin emas.

Surunkali limfositar leykozning monoterapiyasi

100 mg bendamustin gidroxloridi/m² tana yuzasiga 1 va 2-chi kunlari; har 4 haftada buyuriladi.

Rituksimabga rezistent indolent noxodjkin limfomalarning monoterapiyasida 120 mg bendamustin gidroxloridi/m2 tana yuzasiga 1 va 2-chi kunlari; har 3 haftada buyuriladi.

Ko‘psonli mieloma

120-150 mg bendamustin gidroxloridi/m² tana yuzasiga 1 va 2-chi kunlari: 60 mg prednizon/m² tana yuzasiga vena ichiga yoki ichga 1-4 kunlari; har 4 haftada. Agar leykositlar va/yoki trombositlar soni muvofiq ravishda <3000/mkl yoki <75000/mkl gacha bo‘lsa, davolashni to‘xtatish yoki kechiktirish kerak. Davolashni leykositlar soni
>4000 mkl va trombositlar soni >100000 mkl bo‘lganda davom ettirish kerak.

Leykositlar va trombositlarning minimal soniga 3-5 hafta o‘tgandan keyin tiklanish bilan 14-20 kun o‘tgach erishiladi. Davolash orasidagi tanaffuslarda qon ko‘rsatkichlarining jiddiy nazorati ko‘rsatilgan.

Nogematologik toksiklikda dozani pasaytirish oldingi sikldagi umumiy toksikligining mezonlar shkalasi (STS) bo‘yicha og‘irlik darajasiga asoslanishi kerak.

STS bo‘yicha 3 darajali toksiklikda dozani 50% ga pasaytirish tavsiya etiladi. STS bo‘yicha toksiklikni 4 darajasida davolashni to‘xtatish tavsiya etiladi.

Agar pasientga dozani modifikasiya qilish kerak bo‘lsa, individual ravishda tanlangan dozani muvofiq davolash siklining 1 va 2 kunlarida yuborish kerak.

Jigar funksiyasini buzilishlari bo‘lgan pasientlarda qo‘llash

Farmakokinetik ma‘lumotlar asosida, jigar funksiyasi normal bo‘lgan pasientlarda (qon zardobidagi bilirubinning konsentrasiyasi ≤ 1,2 mg/dl) dozaga tuzatish kiritishning zarurati yo‘q. Yengil darajali jigar yetishmovchiligida extiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Jigar funksiyasini o‘rtacha buzilishida (zardob bilirubini 1,2-3,0 mg/dl) dozani 30% ga pasaytirish tavsiya etiladi. Jigar funksiyasini og‘ir buzilishi (zardob bilirubini ≥ 3,0 mg/dl) bo‘lgan pasientlar xaqida ma‘lumotlar yo‘q.

Buyrak funksiyasini buzilishi bo‘lgan pasientlar

Farmakokinetik ma‘lumotlar asosida kreatinin klirensi ≥ 10 ml/min bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritishga zarurat yo‘q. Buyrak funksiyasini og‘ir buzilishi bo‘lgan pasientlarda preparatni qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar cheklangan.

Bolalar

Ribomustinni bolalar va o‘smirlarda qo‘llash tajribasi yo‘q.

Keksa yoshli pasientlar

Keksa yoshli pasientlarda dozaga tuzatish kiritishni talab etilishi xaqida ma‘lumotlar

yo‘q.

Infuziya uchun eritma tayyorlash bo‘yicha tavsiyalar

1. Eritish

Flakon ichidagi 25 mg kukun 10 ml in‘eksiya uchun suvda eritiladi va to‘liq erigunicha chayqatiladi.

Flakon ichidagi 100 mg kukun 40 ml in‘eksiya uchun suvda eritiladi va to‘liq erigunicha chayqatiladi.

Olingan rangsiz tiniq konsentrat 2,5 mg/ml bendamustin saqlaydi.

2. Suyultirish

5-10 minutlik ekspozisiyadan keyin Ribomustinning kerakdi dozasi infuziya uchun 0,9% li natriy xloridining 500 ml eritmasida eritiladi. Ribomustinni natriy xloridining 0,9% li eritmasida suyultirish kerak va bu maqsadda in‘eksiya uchun boshqa eritmalarni qo‘llash mumkin emas.

3.Yuborish

Eritmani 30-60 minut davomida vena ichiga infuziya yo‘li bilan yuborish kerak.

Flakonlar faqat bir marta ishlatish uchun mo‘ljallangan.

Har qanday ishlatilmagan preparat yoki chiqindi maxsulotlari maxalliy talablarga muvofiq utilizasiya qilinishi kerak.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Bendamustin gidroxloridini qo‘llaganda kuzatiladigan eng tarqalgan noxush reaksiyalar gematologik noxush reaksiyalar (leykopeniya, trombositopeniya), teri toksikligi (allergik reaksiyalar), tizimli simptomlar (isitma), me‘da-ichak buzilishlari (ko‘ngil aynishi, qusish) ko‘rinishida nomaoyon bo‘ladi.

Quydagi jadvalda klinik tadqiqotlar davomida bendamustin gidroxloridini qo‘llaganda olingan ma‘lumotlar berilgan.

NU = aniqlanmagan

Bendamustinni allopurinol bilan yoki allopurinol va rituksimab bilan majmuada qabul qilgan pasientlarda, Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz hollari aniqlangan.

CD4/CD8 nisbati pasayishi mumkin. Limfositldar sonini pasayishi aniqlangan. Immunosupressiyasi bo‘lgan pasientlarda infeksiyalar (masalan, o‘rab oluvchi gerpes) xavfi oshishi mumkin.

Tasodifiy ekstravaskulyar (qon tomiridan tashqariga) yuborishdan keyin nekroz va toksik epidermal nekroliz, o‘sma lizisining sindromi va anafilaksiya holatlari xaqida xabar berilgan.

Ikkilamchi o‘smalar, shu jumladan mielodisplastik sindrom, mieloproliferativ buzilishlar, o‘tkir mieloid leykoz va bronxial karsinoma xaqida ma‘lumotlar olingan. Ribomustin preparati bilan davolash bilan aloqasi aniqlanmagan.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• Faol moddaga yoki yordamchi kompoentlardan birontasiga o‘ta yuqori sezuvchanlik yoki ularni o‘zlashtirolmaslik;
• Xomiladorlik va laktasiya
• Og‘ir jigar yetishmovchiligi (zardobdagi bilirubin ≥ 3,0 mg/dl);
• Sariqlik;
• Leykositlar soni 3000/mkl dan kam va/yoki trombositlar soni 75000*mkl dan kam bo‘lganida;
• Davolashni boshlashdan kamida 30 kun ilgarigi xirurgik aralashuv;
• Infeksiyalar, ayniqsa leykositopeniya bilan birga kechuvchi infeksiyalar;
• Sariq isitmani oldini olish uchun vaksinasiyada qo‘llash mumkmn emas.

Ehtiyotkorlik bilan

Yengil jigar yetishmovchiligida, buyrak funksiyasini buzilishlarida ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Anamnezida jiddiy kardiologik kasalliklari (miokard infarkti, ishemiya, aritmiya epizodlari) bo‘lgan pasientlar Ribomustin bilan davolash jarayonida suv-elektrolit balansini, ayniqsa kaliyni sinchikov monitoringiga muhtojdirlar.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

In vivo sharoitlarda dorilarning o‘zaro ta‘sirini o‘rganish yuzasidan tadqiqotlari o‘tkazilmagan.

Ribomustin preparati boshqa mielosupressiv preparatlar bilan birga ishlatilganida Ribomustin preparati va/yoki boshqa suyak ko‘migiga ta‘sir ko‘rsatuvchi yondosh preparatlarning ta‘siri kuchayishi mumkin. Umumiy somatik statusni pasaytiruvchi va suyak ko‘migi funksiyasini izdan chiqaruvchi har qanday davolash, Ribomustinning toksikligini kuchaytiradi.

Ribomustinni siklosporin yoki takrolimus bilan majmuasi limfoproliferasiya xavfi bilan kechuvchi xaddan ziyod immunosupressiyani chaqirishi mumkin.

Boshqa sitostatiklar kabi bendamustin ham, antitelolar ishlab chiqarilishini susaytirib, bu vaksinasiyada infeksiya xavfini oshiradi o‘lim bilan yakunlanishiga olib kelishi mumkin. Bunday xavf asosiy kasallik fonida oldindan immunosupressiyasi bo‘lgan pasientlarda yuqori bo‘ladi. Bendamustinning faol metabolitlari, gamma-gidroksibendamustin (M3) va N-desmetil-bendamustin (M4) R450 CYP1A2 izofermentining ta‘siri ostida hosil bo‘ladi. CYP1A2 ingibitorlari (masalan, fluvoksamin, siprofloksasin) bendamustinning konsentrasiyasini potensial oshirishi va qon plazmasida faol metabolitlarining konsentrasiyasini kamaytirishi mumkin.

Maxsus ko‘rsatmalar

Ribomustin bilan davolashni o‘smalarga qarshi preparatlar bilan davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor nazorati ostida o‘tkazish kerak.

Mielosupressiya

Bendamustin gidroxloridini qabul qilayotgan pasientlarda mielosupressiya rivojlanishi mumkin. Davolash oqibatida mielosupressiya rivojlanganda, leykositlar, trombositlar, neytrofillar sonini va gemoglobinni haftada kamida bir marta tekshirish kerak. Davolashning navbatdagi siklini boshlash oldidan quyidagi parametrlar tavsiya etiladi: leykositlar va/yoki trombositlar soni muvofiq ravishda ≥ 4000/mkl va ≥ 100000/mkl.

Infeksiyalar

Infeksiyalar, shu jumladan pnevmoniya va sepsisni rivojlanishi xaqida xabar berilgan. Kam hollarda ular gospitalizasiyaga, septik shokka va o‘lim bilan yakunlanishga olib kelgan. Neytropeniyasi va/yoki limfopeniyasi bo‘lgan pasientlar bendamustin gidroxloridini qabul qilganlaridan keyin infeksiyalarga ko‘proq duchor bo‘ladilar. Mielosupressiyasi bo‘lgan pasientlar bendamustin gidroxloridini qabul qilgandan keyin, infeksiya simptomlari va belgilari, shu jumladan isitma yoki nafas tizimi tomonidan simptomlar rivojlanganda shifokor bilan maslaxatlashishlari kerak.

Teri reaksiyalari

Turli teri reaksiyalari, toshma, toksik teri reaksiyalar va bullez ekzantemani rivojlanishi to‘g‘risida xabar berilgan. Ayrim reaksiyalar bendamustin gidroxloridi boshqa o‘smalarga qarshi preparatlar bilan majmuada qo‘llanganda paydo bo‘lgan, lekin aniq bog‘liqlik aniqlanmagan. Teri reaksiyalari rivojlanganida davolashni davom ettirish fonida ular avj olib borishi va kuchayishi mumkin. Og‘ir teri reaksiyalarida, bendamustin gidroxloridiga gumon qilinganda  davolashni to‘xtatish kerak.

Yurak tomonidan buzilishlar

Bendamustin gidroxloridi bilan davolashda qonda kaliyning konsentrasiyasini sinchiklab nazorat qilish va K+ ≤3,5 mEkv/l bo‘lganda kaliy qo‘shimchalarini qo‘llash kerak. Shuningdek EKG monitoringini o‘tkazish lozim.

Ko‘ngil aynishi, qusish

Ko‘ngil aynishi va qusishni simptomatik davolash uchun qusishga qarshi vositaldarni qo‘llash mumkin.

O‘smaning lizisi sindromi

Klinik tadqiqotlar davomida Ribomustin preparati bilan davolashda pasientlarda o‘smaning lizisi sindromi aniqlangan. Ko‘pincha u Ribomustin preparatining birinchi dozasi yuborilganidan keyin 48 soat davomida boshlanadi va aralashuvlar bo‘lmaganida o‘tkir buyrak yetishmovchiligi va o‘limga olib kelishi mumkin. Oldini olish choralari gidratasiyaning normal darajasini tutib turish, qonning bioximik ko‘rsatkichlarini, ayniqsa kaliy va siydik kislotasini sinchkov nazoratni o‘z ichiga oladi. Ribomustin preparati bilan davolashni birinchi 1-2 haftasida allopurinolni qo‘llash mumkin, lekin majburiy emas. Lekin, bendamustin va allopurinol bir vaqtda qo‘llanganida Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz rivojlanishini bir necha hollari aniqlangan.

Anafilaksiya

Klinik tadqiqotlarda bendamustin gidroxloridiga ko‘pincha infuzion reaksiyalar angiqlangan. Simptomlar, odatda, yengil xarakterga ega va isitma, et uvishishi, qichishish va toshmani o‘z ichiga oladi. Kam hollarda og‘ir anafilaktik va anafilaktoid reaksiyalar rivojlanishi mumkin. Pasientlardan davolashning birinchi siklidan keyin infuzion reaksiyalarga ishora qiluvchi simptomlar borligi to‘g‘risida so‘rash kerak. Keyingi sikllarda ilgari infuzion reaksiyalar rivojlangan pasientlarda, og‘ir reaksiyalarni, oldini olishni shu jumladan antigistamin, issitmani tushiruvchi vositalar va kortikosteroidlarni qo‘llash masalasini ko‘rish kerak.

Allergik reaksiyalarning 3 va undan og‘irroq darajadagi pasientlarda, davolash odatda qiyta tiklanmaydi.

Kontrasepsiya

Bendamustin gidroxloridi teratogen va mutagen ta‘sirga ega.

Davolash davomida ayollar kontrasepsiyadan foydalanishlari kerak. Erkaklar xam davolash davomida va davolash tugaganidan keyin 5 oy davomida ximoyalanishlari kerak. Mumkin bo‘lgan qaytmas bepushtlik tufayli, bendamustin gidroxloridi bilan davolash boshlangunicha spermani konservasiya qilish xaqidagi masalani ko‘rib chiqish kerak.

Ekstravazasiya (Qon-tomiridan tashqariga yuborish)

Ekstravazal in‘eksiyalarni darxol to‘xtatish kerak. Aspirasiyadan keyin ignani chiqarib olish kerak. So‘ngra to‘qimaning shikastlangan soxasini sovutish kerak. Shundan keyin qo‘lni yuqoriga ko‘tarilgan holatga keltirish lozim. Qo‘shimcha davolashning, maslalan, kortikosteroidlar bilan davolash samaradorligi isbotlanmagan.

Xomiladorlik va emizish davrida qo‘llanishi

Xomiladorlik

Ribomustin preparatini xomilador ayollarda qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar yetarli emas. Klinika oldi tadqiqotlarda bendamustin gidroxloridi embrio/fetoletal, teratogen va genotoksik ta‘sirga ega bo‘lgan. Ribomustin preparatini o‘ta zarurati bo‘lmaganda xomiladorlik vaqtida qo‘llamaslik kerak. Onani homila uchun xavf xaqida ogoxlantirish kerak. Agar homiladorlik vaqtida Ribomustin preparati bilan davolash mutlaqo zarur hisoblansa, yoki xomiladorlik davolash vaqtida yuz bersa, pasientkani tug‘ilmagan bola uchun xavfi xaqida xabardor qilish va sinchkov monitoring o‘tkazish kerak. Genetik maslaxatni olish imkoniyatini  ko‘rib chiqish lozim.

Tug‘ruq yoshidagi ayollar/kontrasepsiya

Tug‘ruq yoshidagi ayollar Ribomustin preparati bilan davolashni boshlash oldidan va davolash vaqtida kontrasepsiyaning samarali usullaridan foydalanishlari kerak.

Erkaklar xam davolash davomida va davolash tugaganidan keyin  6 oy davomida ximoyalanishlari kerak. Mumkin bo‘lgan bepushtlik tufayli, bendamustin gidroxloridi bilan davolashni boshlashdan oldin spermani konservasiya qilish masalasini ko‘rib chiqish kerak.

Emizish

Bendamustinni ko‘krak sutiga o‘ta olish xususiyati ma‘lum emas, shuning uchun emizish davrida Ribomustin bilan davolash mumkin emas. Ribomustin preparati bilan davolash vaqtida emizishni to‘xtatish kerak.

Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta‘siri

Ribomustin preparatini transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘sirini o‘rganish yuzasidan tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Lekin, preparat bilan davolash vaqtida ataksiya, periferik neyropatiya, uyquchanlik aniqlangan. Pasientlar, agar ularda bunday ko‘rinishlar aniqlansa, transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlashdan saqlanishlari kerak.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati tugaganidan so‘ng ishlatilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Har 3 haftada Ribomustinni bir martalik 30 minutlik infuziyasi qo‘llanganidan keyin maksimal o‘zlashtiriluvchi doza (MO‘D) 280 mg/m² ni tashkil qilgan. Bunda 2-chi darajali STS bo‘yicha yurak tomonidan noxush ko‘rinishlar kuzatilgan, ular EKG dagi ishemik o‘zgarishlar bilan bir hil bo‘lgan va doza bilan bog‘liq sifatida baxolangan. Har haftada 1 va 2-chi kunlari Ribomustin preparatining 30 minutlik infuziyasining keyingi tadqiqotlarida MO‘D 180 mg/m² ni tashkil qilgan. Doza bilan bog‘liq toksiklik 4-chi darajali trombositopeniya ko‘rinishida nomoyon bo‘lgan. Bu davolash tartibida yurakka toksikligi dozaga bog‘liq deb hisoblanmaydi.

Spesifik antidoti noma‘lum. Suyak ko‘migining transplantasiyasini va transfuziyani (trombositlar, eritrositar massa) o‘tkazish yoki gematologik nojo‘ya ta‘sirlarini samarali nazorat qilish choralari sifatida gematologik o‘sish omillarini qo‘llash mumkin.

Bendamustin gidroxloridi va uning metabolitlari dializ yo‘li bilan deyarli chiqarilmaydi

Chiqarilish shakli

Infuziya uchun eritma tayyorlash uchun konsentrat tayyorlash uchun kukun 25 mg va 100 mg.

25 mg li Doza: 55 mg dan liofilizasiya qilingan kukun, faqat bir marta ishlatish uchun mo‘ljallangan rezina tiqinli va siqilgan olinuvchi alyumin qalpoqchali 26 ml xajmli 1 turdagi jigarrang shisha flakonda. 1, 5, 10 yoki 20 flakondan qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutida.

100 mg li Doza: 220 mg dan liofilizasiya qilingan kukun, faqat bir marta ishlatish uchun mo‘ljallangan rezina tiqinli va siqilgan olinuvchi alyumin qalpoqchali 60 ml xajmli 1 turdagi jigarrang shisha flakonda. 1 yoki 5 flakon qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutida.

Sotuvda o‘ramlarning xamma ko‘rinishlari bo‘lmasligi mumkin.

Saqlash sharoiti

Yorug‘likdan ximoyalangan joyda, 25 S dan yuqori bo‘lmagan xaroratda.

Eritilgan va suyultirilgan dori preparatini saqlash sharoiti yuzasidan «Yaroqlilik muddati” bo‘limiga qarang.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Kukunni flakon ochilganidan keyin darhol tayyorlash kerak.

Eritilgan konsentratni darxol 0,9% li natriy xloridi eritmasida suyultirish kerak.

Infuziyalar uchun eritma

Eritilgan va suyultirilgandan keyin kimyoviy va fizik barqarorligi 35^oS/ 60%OV da 3,5 soat davomida va 2-8^oS da polietilen paketlarda 2 kun davomida saqlanadi.

Mikrobiologik nuqtai nazardan, eritmani darxol ishlatish kerak, aks xolda preparatni ishlatishgacha bo‘lgan muddati va saqlash sharoitiga javobgarlik iste‘molchining zimmasida bo‘ladi.

Dorixonalardan berish tartibi

Resept bo‘yicha beriladi.