Ksarelto

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

KSARELTO^®

XARELTO^®

Preparatning savdo nomi: Ksarelto^®

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): rivaroksaban

Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar

Tarkibi:

Bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 15 mg va 20 mg mikronizasiya qilingan rivaroksabon,

yordamchi moddalar: mikrokristall sellyuloza, natriy kroskarmelloza, gipromelloza 5 sR (gidroksipropilmetilsellyuloza 2910), laktoza monogidrati, magniy stearati, natriy laurilsulfati,

qobiq tarkibi: temir (III) oksidi (Ye 172), gipromelloza 5 sR (gidroksipropilmetil-sellyuloza 2910), makrogol 3350 (polietilenglikol (3350)), titan dioksidi (Ye 171).

Ta‘rifi: dumaloq ikki yoqlama qavariq yuzali, to‘q-pushti rangli (15 mg doza uchun), qizil-jigarrang rangli (20 mg doza uchun) plenka qobiq bilan qoplangan, “15” gravirovkali (15 mg doza uchun), “20” gravirovkali (20 mg doza uchun) va bir tomonida uchburchak, boshqa tomonida – bayer firmasining xoji bo‘lgan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: Antikoagulyantlar. Xa omilining bevosita ingibitorlari. Rivaroksaban.

ATX kodi: V01AF01.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Ksarelto^® – ichga qabul qilinganida biokiraolishlikka ega bo‘lgan qonning Xa omilini yuqoriselektiv sintetik bevosita ingibitoridir.

Ichki va tashqi yo‘llar orqali Xa omilini hosil bo‘lishi bilan qonning X omilini faollashishi, koagulyasion kaskadda markaziy rol o‘ynaydi. Qonning Xa omili protrombinni bevosita protrombinaza kompleksi orqali trombinga aylantiradi va bu reaksiya, oxir oqibatda, fibrin laxtasini hosil bo‘lishiga va trombin tomonidan trombositlarni faollashishiga olib keladi. Koagulyasion kaskadning ampilifisirlovchi tabiati tufali Xa omilining bir molekulasi 1000 dan ortiq trombin molekulasini hosil bo‘lishiga yordam beradi. Bundan tashqari, protrombinaza bilan bog‘liq Xa omili orqali reaksiya tezligi, erkin Xa omili orqali reaksiya tezligi bilan solishtirganda 300 000 marta oshadi, va trombinni kuchli “portlashsimon” hosil bo‘lishiga olib keladi. Xa ning selektiv ingibitorlari trombinning bunday hosil bo‘lishini to‘xtatish qabiliyatiga egalar. Natijada, Ksarelto^® qon ivishiga qator spesifik va umumiy sinamalarning natijalarini o‘zgartiradi.

Xa omili faolligini bostirilishi dozaga bog‘liq. Ksarelto^® protrombin vaqtiga dozaga bog‘liq ta‘sir ko‘rsatadi va agar tahlil uchun “Neoplastin”^® to‘plami ishlatilsa, plazmadagi konsentrasiyalari bilan yaqin korreksiya qiladi (r=0,98). Boshqa reaktivlar ishlatilganida natijalar farq qiladi. Asbobning ko‘rsatmalarini sekundlarda olish kerak, chunki XNN (xalqaro normallashgan nisbat) faqat kumarinlar uchun kalibrlangan va validasiyalangan va boshqa antikoagulyantlar uchun qo‘llash mumkin emas.

Chuqur venalar trombozi (CHVT) va o‘pka arteriyasining trombolemboliyasini (O‘ATE) davolash uchun, shuningdek takroriy CHVT va O‘ATE oldini olish uchun Ksarelto^® qabul qilayotgan pasientlarda, “Neoplastin” to‘plami yordamida aniqlanadigan 5/95 foizli protrombin vaqti, muvofiq kuniga ikki marta 15 mg doza uchun 17 sekunddan 32 sekundgacha, va kuniga bir marta 20 mg doza uchun 15 sekunddan 30 sekundgacha o‘zgaradi.

Klapanga bog‘liq bo‘lmagan bo‘lmachalar fibrillyasiyasi (BF) bo‘lgan pasientlarda, ular insult va tizimli tromboemboliyani oldini olish uchun preparat qabul qiladilar, tabletka qabul qilinganidan keyin 1-4 soat o‘tgach (ya‘ni maksimal samaraga erishilgan vaqtda), “Neoplastin” reagenti ishlatilganida 5/95 foizli protrombin vaqti, kuniga bir marta 20 mg doza qabul qilinganida 14 sekunddan 40 sekundgacha va o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda kuniga bir marta 15 mg doza qabul qilish fonida 10 sekunddan 50 sekundgacha o‘zgaradi.

Shuningdek Ksarleto^® dozaga bog‘liq faollangan qisman tromboplastin vaqtini (FQTV) va HepTest^® natijalarini oshiradi; lekin bu ko‘rsatkichlarni Ksarelto^®ning farmakodinamik samaralarini baholash uchun ishlatish tavsiya etilmaydi. Ksarelto^® shuningdek qonning Xa anti-omili faolligiga ta‘sir qilmaydi, lekin kalibrlash uchun standartlar yo‘q.

Ksarelto^® bilan davolash davrida qon ivishining ko‘rsatkichlari monitoringini o‘tkazishni zarurati yo‘q.

Farmakokinetikasi

So‘rilishi va biokiraolishligi

Rivaroksaban tez so‘riladi; maksimal konsentrasiyasiga (C_max) tabletka qabul qilinganidan keyin 2-4 soat o‘tgach erishiladi.

Ichga qabul qilinganidan keyin rivaroksabanning so‘rilishi deyarli to‘liq va 10 mg doza qabul qilinganidan keyin biokiraolishligi yuqori va 80-100% ni tashkil qiladi.  Ovqat qabul qilish 10 mg rivaroksabanning AUC (“konsentrasiya-vaqt” egri chiziq ostidagi maydoni) yoki C_max  ga (maksimal konsentrasiya) ta‘sir qilmaydi.

Och qoringa 20 mg tabletka qabul qilinganidan keyin, so‘rilish darajasini pasayishi oqibatida rivaroksabanning biokiraolishligi 66% ni tashkil qiladi.

Ksarelto^® 20 mg ovqat bilan birga qabul qilinganida AUC ni o‘rtacha ko‘rsatgichi, och qoringa qabul qilganda aniqlangan ko‘rsatgich bilan solishtirganda 39% ga oshishi kuzatiladi, bu deyarli to‘liq biokiraolishligini va ichga qabul qilinganida yuqori biokiraolishini ko‘rsatadi. Ksarelto^® 15 mg va 20 mg ni ovqat qabul qilish bilan birga qabul qilish kerak (“Qo‘llash usuli va dozalari” bo‘limiga qarang). Ovqat qabul qilish sharoitlarida Ksarelto^® 10 mg, 15 mg va 20 mg dozalarning proporsionalligi bilan xarakterlanadi.

Rivaroksabanning farmakokinetikasi o‘rtacha o‘zgaruvchanlik bilan xarakterlanadi; shaxsiy o‘zgaruvchanlik (variosion koeffisient) 30% dan 40% gachani tashkil qiladi.

Taqsimlanishi

Odam organizmida rivaroksabanning katta qismi (92-95%) plazma oqsillari bilan bog‘langan, bunda asosiy bog‘lovchi komponent zardob albuminidir. Taqsimlanish hajmi – o‘rtacha, V_SS taxminan 50 l ni tashkil qiladi.

Metabolizmi va chiqarilishi

Rivaroksaban asosan metabolitlari shaklida (buyurilgan dozasini taxminan 2/3) siydik va ahlat bilan teng nisbatlarda chiqariladi. Dozaning uchdan bir qismi o‘zgarmagan holda bevosita buyrak ekskresiyasi orqali, asosan faol buyrak sekresiyasi bilan chiqariladi. Rivaroksabanning metabolizmi CYP 3A4, CYP 2J2 izofermentlari, shuningdek sitoxrom R450 tizimiga bog‘liq bo‘lmagan fermentlar tomonidan amalga oshiriladi. Biotransformasiyasining asosiy joyi, oksidlanishli degradasiyaga duchor bo‘luvchi morfolin guruhi va gidrolizga uchrovchi amid guruhlari hisoblanadi.

In vitro sharoitda olingan ma‘lumotlar bo‘yicha, rivaroksaban P-gp (R-glikoproteini) olib o‘tuvchi-oqsillar va Bcrp (sut bezining rakiga chidamli oqsil) uchun substrat hisoblanadi.

O‘zgarmagan rivaroksaban odam plazmasidagi juda muhim birikma hisoblanadi, ahamiyatli yoki faol aylanib yuruvchi metabolitlari plazmada aniqlanmagan. Tizimli klirensi taxminan soatiga 10 l ni tashkil qiluvchi rivaroksaban, klirensi past dori vositalariga kiritilishi mumkin. Rivaroksabanni plazmadan chiqarilishida yarim chiqarilishining terminal davri yosh pasientlarda 5 soatdan 9 soatgachani va keksa pasientlarda – 11 soatdan 13 soatgachani tashkil qiladi.

Jins

Erkaklar va ayollarda farmakokinetikasining klinik ahamiyatli farqlari aniqlanmagan.

Keksalar

Keksa pasientlarda plazmadagi rivaroksabanning konsentrasiyasi yosh pasientlardagiga qaraganda yuqori,  AUC ni o‘rtacha qiymati yosh pasientlardagi shu qiymatdan, asosan pasaygan umumiy va buyrak klirensi oqibatida, taxminan 1,5 marta yuqori.

Turli vazn toifalari

O‘ta kichik yoki katta tana vazni (50 kg dan kam va 120 kg dan ko‘p) plazmadagi rivaroksabanning konsentrasiyasiga faqat ahamiyatsiz ta‘sir qiladi (farqi 25% dan kamroqni tashkil qiladi). Dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi.

Bolalar

Bolalar va 18 yoshdan kichik o‘smirlarda xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Irqlararo farqlar

Yevropoid, afro-amerika, lotin amerikasi, yapon yoki xitoy irqiga mansub bo‘lgan pasientlardagi farmakokinetikasi va farmakodinamikasida klinik ahamiyatli farqlar kuzatilmagan.

Jigar yetishmovchiligi

Jigar sirrozi va yengil darajali jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha A sinfi) rivaroksabanning farmakokinetikasi nazorat guruhi sog‘lom sinaluvchilarning muvofiq ko‘rsatgichlaridan faqat ahamiyatsiz farqlangan (rivaroksabanning AUC ni o‘rtacha 1,2 marta oshishi aniqlangan).

Jigar sirrozi va og‘irligi o‘rtacha darajali jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha V sinfi) rivaroksabanning o‘rtacha, sog‘lom ko‘ngilliklar bilan solishtirganda ahamiyatli (2,3 marta) yuqori bo‘lgan. AUC bilan bog‘liq bo‘lmagan oshish 2,6 marta bo‘lgan. Bu pasientlarda shuningdek rivaroksabanning buyrak ekskresiyasini, buyraklar faoliyatini o‘rtacha buzilishi bo‘lgan pasientalardagi bilan o‘xshash pasayishi bo‘lgan.

Xa omilining faolligini bostirilishi, sog‘lom ko‘ngillilardagiga nisbatan kuchliroq ifodalangan (2,6 marta). Protrombin vaqti xam sog‘lom ko‘ngillilardagi ko‘rsatgichlardan 2,1 marta yuqori bo‘lgan. O‘rtacha jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar rivaroksabanga sezuvchanroq bo‘lganlar, bu ayniqsa rivaroksabanning plazmadagi konsentrasiyasi va protrombin vaqti orasidagi yaqinroq farmakokinetik va farmakodinamik o‘zaro bog‘liqlik bilan ifodalanadi.

Ksarelto^®ni klinik ahamiyatli qon ketishi xavfini belgilovchi, shu jumladan Chayld-Pyu bo‘yicha V va S sinfi pasientlarda, koagulopatiya bilan kechuvchi jigar kasalliklari bo‘lgan pasientlarda qo‘llash mumkin emas.

Buyrak yetishmovchiligi

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda rivaroksabanning kreatinin klirensi bo‘yicha aniqlanadigan buyrak faoliyatini pasayishiga teskari praporsional o‘zaro ta‘siri darajasini oshishi kuzatiladi.

Yengil (kreatinin klirensi minutiga 80-50 ml), o‘rtacha og‘ir (kreatinin klirensi minutiga 30-49 ml), yoki og‘ir (kreatinin klirensi minutiga 15-29 ml) buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda, plazmada rivaroksabanning konsentrasiyasini (AUC) muvofiq 1,4-, 1,5- va 1,6 marta oshishi kuzatilgan.

Farmakodinamik samaralarining muvofiq oshishi yaqqolroq bo‘lgan.

Yengil, o‘rtacha og‘ir va og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda qonda Xa omili faolligini umumiy bostirilishi sog‘lom ko‘ngillilar bilan solishtirganda, protrombin vaqtining muvofiq 1,3, 2,2 va 2,4 marta oshishida 1,5, 1,9 va 2 marta oshgan.

Kreatinin klirensi ≤15 ml/min bo‘lgan pasientlarda Ksarelto^®ni qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q, shuning uchun preparatni bu guruh pasientlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Qon plazmasi oqsillari bilan jadal bog‘lanishini hisobga olib, dializ o‘tkazilganida rivaroksabinning chiqarilmasligi kutiladi.

Kreatinin klirensi minutiga 30-15ml bo‘lgan pasientlarda,  Ksarelto^® qo‘llanganida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Asosiy kasallik tufayli og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda qon ketishi va tromboz xavfi yuqori bo‘ladi.

Klinik samaradorligi

Klapanga bog‘liq bo‘lmagan bo‘lmachalar fibrillyasiyasi bo‘lgan  pasientlarda insult va tizimli tromboemboliyani oldini olish.

Ksarelto^®ning klinik tadqiqotlarining dasturi klapanga bog‘liq bo‘lgan bo‘lmachalar fibrillyasiyasi (BF) bo‘lgan pasientlarda insult va tizimli tromboemboliyani oldini olishda Ksarelto^®ning samaradorligini baholash maqsadida ishlab chiqilgan.

Klapanga bog‘liq bo‘lmagan BF li pasientlar insult va tizimli tromboemboliyani oldini olish uchun o‘rtacha 19 oy davomida Ksarelto^® qabul qilganlar, davolashning umumiy davomiyligi 41 oyni tashkil qilgan. Ksarelto^® bilan davolash insultlar va MNT tashqari tizimli tromboemboliyaning umumiy tez-tezligini statistik ahamiyatli pasaytirgan. Shuningdek insult, MNT tashqari tizimli tromboemboliya va yurak-qon tomir o‘limini o‘z ichiga oluvchi yig‘indi ko‘rsatgich, shuningdek insult, MNT tashqari tizimli tromboemboliya, miokard infarkti va yurak-qon tomir patologiyasi oqibatidagi o‘limni o‘z ichiga oluvchi yig‘indi ko‘rsatgich pasaygan.

Massiv va klinik ahamiyatli og‘ir bo‘lmagan qon ketishlar yiliga 14,9% hollarda kuzatilgan, bu qiyosiy preparat bilan davolashdan klinik ahamiyatli farq qilmagan.

Bosh miya ichki qon quyilishlari, hayotiy zarur a‘zolarga qon ketishlar, gemoglobin darajasini pasaayishi tez-tezligini statistik ahamiyatli pasayishi kuzatilgan.

Klapanga bog‘liq bo‘lmagan bo‘lmachalar fibrillyasiyasida insultni oldini olish: Kardioversiya

Prospektiv, randomizasiya qilingan, ochiq, ko‘p markazli ko‘rsatgichlarni yashirin baholash bilan izlanuvchi tekshirishlar (X-VERT), kardiovaskulyar hodisalarni oldini olishda AVK tanlangan dozasi bilan rivaroksabanni qiyoslash uchun (randomizasiya 2:1), kardioversiya o‘tkazishgan rejalashtirilgan, klapanga bog‘liq bo‘lmagan bo‘lmachalar fibrillyasiyasi bo‘lgan 1 504 pasientlarda (ilgari oral antikoagulyantlarni qabul qilmagan va ular bilan davolangan) o‘tkazilgan. Qizilo‘ngach orqali exokardiografiya (QO-xo-KG) (boshlang‘ich davolashni 1-5 kunlari) yoki an‘anaviy kardioversiya (boshlang‘ich davolashni 3 haftasidan kam bo‘lmagan) natijalari bo‘yicha kardioversiya strategiyasi qo‘llangan. Samaradorlikning asosiy ko‘rsatgichi (insult, tranzitor ishemik ataka, MNT chegaralaridan tashqaridagi tizimli tromboemboliya, miokard infarkti va kardiovaskulyar o‘lim) rivaroksaban guruhida 5 (0,5%) pasientlarda va AVK guruhida 5 (0,5%) pasientlarda kuzatilgan (n=492; nisbiy xavf 0,50; 95% II 0,15-1,73; modifikasiyalangan ITT-populyasiya). Xavfsizlikning asosiy ko‘rsatgichi (massiv qon ketishi) 6 (0,6%) rivaroksaban guruhida (n=988) va 4 (0,8%) AVK guruhi pasientlarida (n=499) kuzatilgan (OR 0,76; 95% II 0,21-2,67; xavfsizlikni baholash populyasiyasi). Kardioversiyani o‘tkazishda bu tekshirish rivaroksaban va AVK guruhida o‘xshash samaradorlik va xavfsizlikni namoyish qilgan¹¹².

Chuqur venalarning o‘tkir trombozi (CHVT) va o‘pka arteriyasining tromboemboliyasini (O‘ATE) davolash.

Klinik dastur o‘tkir CHVT va O‘ATE ni dastlabki va davomli davolashda Ksarelto^®ning samaradorligini baholash, shuningdek takroriy CHVT va O‘ATE oldini olish maqsadida ishlab chiqilgan.

CHVT va O‘ATE ni davolash, shuningdek takroriy CHVT va O‘ATE ni oldini olish uchun Ksarelto^® 12 oygacha davrda qo‘llangan. Ksarelto^®ni klinik ko‘rsatgichlari bilan takroriy CHVT va o‘pka arteriyasining fatal/nofatal tromboemboliyaning yig‘indi tez-tezligi, shuningdek takroriy CHVT, o‘pka arteriyasining nofatal tromboemboliya va barcha sabablardan o‘limning yig‘indi tez-tezligiga nisbatan samaradorligini ko‘rsatgan.

CHVT va o‘pka arteriyasining tromboemboliyasining qaytalanishini oldini olish uchun Ksarelto^®ni qo‘llash davom ettirilganida, 12 oygacha bo‘lgan qo‘shimcha/keyingi davr davomida Ksarelto^®ni klinik ko‘rinishlar bilan takroriy CHVT va o‘pka arteriyasining fatal/nofatal tromboemboliyaning yig‘indi tez-tezligi, shuningdek takroriy CHVT, o‘pka arteriyasining nofatal tromboemboliyasi va barcha sabablardan o‘limning yig‘indi tez-tezligiga samaradorligi aniqlangan.

Qo‘llanilishi

• dimlangan yurak yetishmovchiligi, gipertenziya, >75 yosh, qandli diabet, insult yoki anamnezdagi tranzitor ishemik ataka kabi bir yoki bir necha xavf omillari bo‘lgan, klapanga bog‘liq bo‘lmagan fibrillyasiyasi bo‘lgan pasientlarda insult va tizimli tromboemboliyani oldini olish.
• chuqur venalar trombozi va o‘pka arteriyasining tromboemboliyasini davolash.
• katta pasientlarda takroriy chuqur venalar trombozi va o‘pka arteriyasining troboemboliyasini oldini olishda qo‘llaniladi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Ichga qabul qilish uchun buyuriladi.

Ksarelto^® 15 mg va 20 mg ni ovqatlanish vaqtida qabul qilish kerak.

Agar pasient tabletkani butunligicha yutish qobiliyatiga ega bo‘lmasa, tabletkani maydalash va bevosita qabul qilish oldidan suv yoki yumshoq konsistensiyali ovqat, masalan, olma pyuresi bilan aralashtirib iste‘mol qilish, shundan keyin ovqat qabul qilish kerak.

Katta bo‘lmagan miqdordagi suvda suyultirilgan Ksarelto^®ning maydalangan tabletkasini me‘da zondi orqali berish mumkin, bunda tabletkani qabul qilish oldidan, zondni xaqiqatda me‘dadaligiga ishonch hosil qilish kerak. Maydalangan tabletka zond orqali yuborilganidan keyin, oldin zondni suv bilan yuvish, so‘ngra esa enteral ovqatni yuborish kerak.

Klapanga bog‘liq bo‘lmagan bo‘lmachalar fibrillyasiyasi bo‘lgan pasientlarda insult va tizimli tromboemboliyani oldini olish

Tavsiya etiladigan doza xar kuni, sutkada  bir marta 20 mg (1 tabletka) ni tashkil qiladi.

O‘rtacha buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi <50-30 ml/min) bo‘lgan pasientlarda preparatning tavsiya etiladigan dozasi xar kuni, sutkada bir marta 15 mg ni tashkil qiladi.

Davolashni insult va tizimli tromboemboliyaning xavf omillari saqlangan vaqtgacha davom ettirish kerak.

Doza o‘tkazib yuborilgandagi harakat

Agar navbatdagi dozani qabul qilish o‘tkazib yuborilgan bo‘lsa, pasient Ksarelto^®ni darhol qabul qilishi va keyingi kuni tavsiya etilgan tartibga muvofiq preparatni muntazam qabul qilishni davom ettirish kerak. Ilgari o‘tkazib yuborilgan dozaning o‘rnini to‘ldirish uchun dozani ikki marta qabul qilish mumkin emas.

Maksimal sutkalik doza

Preparatning tavsiya etilgan maksimal dozasi sutkada 20 mg ni tashkil qiladi.

Chuqur venalar trombozi (CHVT) va o‘pka arteriyasining tromboemboliyasini (O‘ATE) davolash, takroriy CHVT va O‘ATE ni oldini olish

O‘tkir CHVT va O‘ATE ni davolash uchun preparatning dastlabki tavsiya etiladigan dozasi, takroriy CHVT va O‘ATE ni davomli davolash va oldini olish uchun kuniga bir marta 20 mg Ksarelto^®ni keyingi qabul qilish bilan, birinchi 3 hafta davomida kuniga ikki marta 15 mg ni tashkil qiladi.

Davolashni venoz tromboemboliyaning xavf omillari saqlangan vaqtgacha davom ettirish kerak.

Doza oshirib yuborilgandagi harakat

Preparatni muntazam qabul qilish tartibiga amal qilish tavsiya etiladi.

Agar kuniga ikki marta 15 mg dozani qabul qilishda navbatdagi dozani qabul qilish o‘tkazib yuborilgan bo‘lsa, pasient 30 mg sutkalik dozani tushishini ta‘minlash uchun, Ksarelto^®ni darxol qabul qilish kerak. Buning uchun 15 mg dozadagi Ksarelto^®ning 2 tabletkasini bir vaqtda qabul qilish mumkin. Keyingi kuni tavsiya etilgan tartibga muvofiq preparatni kuniga bir marta 20 mg dozada muntazam qabul qilishni davom ettirish kerak.

Maksimal sutkalik doza

Preparatning tavsiya etiladigan maksimal sutkalik dozasi davolashning birinchi 3 haftasi davomida sutkada 30 mg ni tashkil qiladi.

Davolashning keyingi fazasida preparatning tavsiya etiladigan dozasi 20 mg ni tashkil qiladi.

Pasientlarning alohida populyasiyalari bo‘yicha qo‘shimcha ma‘lumot

Jigar faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlar

Koagulopatiya bilan birga kechuvchi jigar kaslliklari bo‘lgan pasientlarda Ksarelto^®ni qo‘llash mumkin emas, ular qon ketishini klinik ahamiyatli xavfini belgilaydi (“Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar” bo‘limiga qarang).

Jigarning boshqa kasalliklari bo‘lgan bemorlarda dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi (“Farmakologik xususiyatlari/Farmakokinetikasi” bo‘limiga qarang).

O‘rtacha og‘irlikdagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha V sinfi) bo‘lgan pasientlarda olingan, mavjud cheklangan klinik ma‘lumotlar, preparatning farmakologik faolligini ahamiyatli kuchayishini ko‘rsatadi. Og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha S sinfi) uchun klinik ma‘lumotlar yo‘q (“Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar” bo‘limiga qarang).

Buyrak faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlar

Klapanga bog‘liq bo‘lmagan bo‘lmachalar fibrillyasiyasi bo‘lgan pasientlarda insult va tizimli tromboemboliyani oldini olish

Yengil buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi ≤80-50 ml/min) bo‘lgan bemorlarga Ksarelto^® buyurilganida, dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi. O‘rtacha buyrak yetishmovchiligi  (kreatinin klirensi <50-30 ml/min) bo‘lgan pasientlar uchun, tavsiya etiladigan doza kuniga bir marta 15 mg ni tashkil qiladi.

Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi <30-15 ml/min) bo‘lgan pasientlarda olingan, mavjud bo‘lgan cheklangan klinik ma‘lumotlar, bu bemorlarda rivaroksabanning konsentrasiyasini ahamiyatli oshishini namoyish qiladi. Pasientlarning bu guruhini davolash uchun Ksarelto^® 15 mg ni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Kreatinin klirensi <15 ml/min bo‘lgan pasientlarda Ksarelto^®ni ishlatish tavsiya etilmaydi (“Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar”, “Farmakologik xususiyatlari/Farmakokinetikasi” bo‘limlariga qarang).

Pasientlarda CHVT va O‘ATE ni davolash, shuningdek takroriy CHVT va O‘ATE ni oldini olish maqsadida

Yengil buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi ≤80-50 ml/min) yoki o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi  (kreatinin klirensi <50-30 ml/min) bo‘lgan bemorlarga Ksarelto buyurilganida, dozani to‘g‘irlash talab etilmaydi.

Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi <30-15 ml/min) bo‘lgan pasientlarda olingan, mavjud bo‘lgan cheklangan klinik ma‘lumotlar, bu bemorlarda rivaroksabanning konsentrasiyasini ahamiyatli oshishini namoyish qiladi. Pasientlarning bu guruhini davolash uchun Ksarelto^® ni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Kreatinin klirensi <15 ml/min bo‘lgan pasientlarda Ksarelto^®ni ishlatish tavsiya etilmaydi (“Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar”, “Farmakologik xususiyatlari/Farmakokinetikasi” bo‘limlariga qarang).

Klapenga bog‘liq bo‘lmagan bo‘lmachalar fibrillyasiyasi bo‘lgan pasientlarda insult va tizimli tromboemboliyani oldini olishda K vitaminining antagonistlaridan (AVK) dan Ksarelto^®ga o‘tish

AVK bilan davolashni to‘xtatish va XNN <3,0 ga yetganida Ksarelto^® bilan davolashni boshlash kerak. Pasientlar AVK dan Ksarelto^®ga o‘tishlarida, Ksarelto^® qabul qilinganidan keyin XNN qiymatlari soxta oshgan bo‘ladi. XNN Ksarelto^®ning antikoagulyant faolligini aniqlash uchun to‘g‘ri kelmaydi, va shuning uchun bu maqsadda ishlatilmasligi kerak (“Dorilarning o‘zaro ta‘siri bo‘limiga” qarang).

CHVT va O‘ATE ni davolash, shuningdek takroriy CHVT va O‘ATE ni oldini olish maqsadida pasientlarda K vitamini antagonistlaridan (AVK) Ksarelto^®ga o‘tish

AVK bilan davolashni to‘xtatish va XNN ≤2,5 ga yetganida Ksarelto^® bilan davolashni boshlash kerak. Pasientlar AVK dan Ksarelto^®ga o‘tishlarida, Ksarelto qabul qilinganidan keyin XNN qiymatlari soxta oshgan bo‘ladi. XNN Ksarelto^®ning antikoagulyant faolligini aniqlash uchun to‘g‘ri kelmaydi, va shuning uchun bu maqsadda ishlatilmasligi kerak (“Dorilarning o‘zaro ta‘siri bo‘limiga” qarang).

Ksarelto^®dan K vitamini antagonistlariga (AVK) o‘tish

Ksarelto^®dan AVK ga o‘tishda antikoagulyant samaraning yetishmovchiligini paydo bo‘lish imkoniyati mavjud. Shuning uchun bunday o‘tish vaqtida muqobil antikoagulyantlar yordamida uzluksiz yetarli antikoagulyant samarani ta‘minlash kerak. Ksarelto^®ni XNN oshishiga yordam berishi mumkinligini ta‘kidlash kerak.

Ksarelto^®dan AVK ga o‘tishda, XNN ≥2,0 ko‘rsatgichga erishgunicha, bir vaqtda AVK ni qabul qilish kerak. O‘tish davrining birinchi ikki kunlari davomida, XNN ko‘rsatgichlarini aniqlash natijalariga qarab, keyingi AVK dozasini buyurish bilan AVK ning standart dozasini qo‘llash kerak. Ksarelto^® va AVK ni qabul qilish vaqtida, XNN ko‘rsatgichini oldingi doza qabul qilinganidan keyin 24 soat o‘tgach, undan oldin emas, lekin Ksarelto^®ning navbatdagi dozasini qabul qilishgacha aniqlash kerak. XNN ishonchli aniqlashni Ksarelto^®ni qo‘llash to‘xtatilganidan va preparatning oxirgi dozasi qabul qilinganidan keyin 24 soat o‘tgach o‘tkazish mumkin.

Parenteral antikoagulyantlardan Ksarelto^®ga o‘tish

Parenteral antikoagulyantlarni qabul qilayotgan pasientlar uchun, Ksarelto^®ni qo‘llashni preparatni (masalan, quyimolekulyar geparin) navbatdagi rejali parenteral yuborish vaqtidan 0 – 2 soat oldin yoki preparatni (masalan, fraksiyalanmagan geparinni vena ichiga yuborish) uzluksiz parenteral yuborish to‘xtatilgan vaqtda boshlash kerak.

Ksarelto^®dan parenteral antikoagulyantlarga o‘tish

Ksarelto^®ni bekor qilish va Ksarelto^®ning navbatdagi dozasini qabul qilish kerak bo‘lgan vaqtda, parenteral antikoagulyantning birinchi dozasini yuborish kerak.

Insult va tizimli tromboemboliyani oldini olishda kardioversiya

Kardioversiya talab qilinishi mumkin bo‘lgan pasientlarda Ksarelto^® preparati bilan davolash boshlanishi yoki davom ettirilishi mumkin. Ilgari antikoagulyant davolashni olgan pasientlardagi qizilo‘ngach orqali exokardiografiya (QOExo-KG) nazorati ostidagi kardioversiyada, adekvat antikoagulyasiyani ta‘minlash uchun Ksarelto^®, davolash kardioversiyadan 4 soat oldin buyurilishi kerak.

Bolalar

Bolalar va 18 yoshdan kichik o‘smirlarda xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Keksa pasientlar, jinsi, tana vazni yoki etnik taalluqligiga bog‘liq pasientlar

Bu guruh bemorlarda dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Ksarelto^®ning xavfsizligi II tadqiqotlarning III fazasi vaqtida 32625 pasientlarda baxolangan. Bunda Ksarelto^®ning xavfsizligi 10 mg dozada 39 kungacha davomiylikdagi qabulda, tizza yoki chanoqson bo‘g‘imida rejali tiklash jarrohlik aralashuvlarni o‘tkazgan 6097 pasientlarda baxolangan. CHVT va O‘ATE ni davolash va ularning qaytalanishini oldini olishdagi Ksarelto^®ning xavfsizligi  kuniga ikki marta 15 mg dozada 3 hafta davomida, keyingi kuniga bir marta 20 mg dozada 21 oygacha davr davomida qabul qilish bilan 4556 pasientlarda baholangan. Insult va tizimli tromboemboliyani oldini olishda Ksarelto^®ning xavfsizligi klapanga bog‘liq bo‘lmagan bo‘lmachalar fibrillyasiyasi, Ksarelto^® 20 mg kuniga bir marta 41 oygacha davr davomida qabul qilgan, 7750 pasientlarda, shuningdek o‘tkir koronar sindromi (O‘KS) bo‘lgan kamida bir doza yoki 2,5 mg Ksarelto^® (kuniga ikki marta) yoki 5 mg Ksarelto^® (kuniga ikki marta) qabul qilgan, qo‘shimcha asetilsalisil kislotasi yoki asetilsalisil kislotasini klopidogrel yoki tiklopedin bilan majmuasini 31 oygacha davrda qabul qilgan 10225 pasientlarda baholangan.

Ksarelto^®ni ishlatishda qayd etilgan nojo‘ya reaksiyalarning tez-tezligi haqidagi umumlashtirilgan ma‘lumotlar, quyida keltirilgan:

Tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha)

• anemiya (shu jumladan muvofiq laboratoriya ko‘rsatkichlari)
• ko‘zlarga qon quyilishi (shu jumladan kon‘yunktivaga qon quyilishi)
• milklarning qonashi, me‘da-ichak yo‘llari soxasida og‘riq, dispepsiya, ko‘ngil aynishi, qabziyat*, diareya, qusish*, me‘da-ichak qon ketishlari (shu jumladan rektal qon ketishi)
• isitma*, periferik shishlar, umumiy o‘zini xis qilishni yomonlashishi (shu jumladan kuchsizlik va asteniya)
• o‘tkazilgan muolajalardan keyingi qon quyilishi (shu jumladan anemiya va jarohatdan qon ketishi), qontalash
• transaminazalar darajasini oshishi
• oyoq-qo‘llarda og‘riq*
• bosh aylanishi, bosh og‘rig‘i
• urogenital yo‘llaridan qon ketishi (shu jumladan gematuriya va menorragiya**), buyrak yetishmovchiligi (shu jumladan kreatinin darajasini oshishi, mochevina darajasini oshishi)*
• burundan qon ketishi, qon tupurish
• qichishish (shu jumladan tarqalgan qichishishning ko‘p uchramaydigan hollar), toshma, ekximoz, teri va teri osti qon quyilishlar
• gipotenziya, gematoma

Tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100) gacha

• trombositemiya* (shu jumladan trombositlar darajasini oshishi)
• trombositopeniya (postmarketing tajriba davomida Ksarelto^®ni qo‘llash bilan vaqtinchalik o‘zaro aloqada kuzatilgan)
• taxikardiya
• og‘iz qurishi
• o‘zini yomon xis qilish, shu jumladan lohaslik
• jigar faoliyatini buzilishi
• allergik reaksiyalar, allergik rinit
• jarohatlardan ajralmalar*
• bilirubinning konsentrasiyasini oshishi, ishqoriy fosfataza*, laktatdegidragenaza (LDG)*, lipaza*, amilaza* faolligini oshishi, gammaglyutamiltransferaza (GGT*) darajasini oshishi
• gemartroz
• miya ichki va bosh miya ichki qon quyilishlar, xushdan ketish
• eshakemi
• angionevrotik shishi, allergik shishi (postmarketing tajriba davomida Ksarelto^® qo‘llash bilan vaqtinchalik o‘zaro aloqada).

Kam hollarda  (≥1/10000 dan <1/1000 gacha)

• lokal shishlar*
• sariqlik
• tomirli soxtaanevrizma (o‘tkir koronar sindromi bo‘lgan pasientlarda teri orqali intervension aralashuvlardan keyin kuzatilgan)
• kon‘yugasiyalangan bilirubinning konsentrasiyasini oshishi (alanintransferaza-ning yondosh oshishi bilan yoki usiz)
• mushaklarga qon quyilishi
• xolestaz, gepatit, shu jumladan gepatosellyulyar shikastlanish (postmarketing tajriba davomida Ksarelto^® qo‘llash bilan vaqtinchalik aloqada).

* oyoqlardagi katta ortopedik operasiyalardan keyin qayd etilgan

** VTE davolashda <55 yoshli ayollarda juda tez-tez sifatida qayd etilgan

Ta‘sir mexanizmini hisobga olib, Ksarelto^®ni qo‘llash xar qanday a‘zolar va to‘qimalardan qon ketishini yashirin yoki aniq yuqori xavfi bilan birga kechishi mumkin, u postgemorragik anemiyaga olib kelishi mumkin. Qon ketishlar rivojlanishining xavfi nazorat qilinmaydigan arterial gipertenziyasi bo‘lgan pasientlarda va/yoki gemostazga ta‘sir etuvchi preparatlar bilan birga qo‘llanganida oshishi mumkin (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang). Belgilari, simptomlari va og‘irlik darajasi (shu jumladan o‘lim bilan yakunlanishi mumkin bo‘lishi), qon ketishini joylashishi, jadalligi yoki davomiyligi va/yoki anemiyaga qarab o‘zgaradi (“Dozani oshirib yuborilishi” bo‘limiga qarang).

Gemorragik asoratlar kuchsizlik, rangsizlik, bosh aylanishi, bosh og‘rig‘i, hansirash, shuningdek oyoq-qo‘llar hajmini oshishi yoki shok bilan namoyon bo‘lishi mumkin, ularni boshqa sabablar bilan tushuntirish mumkin emas. Ayrim hollarda anemiya oqibatida ko‘krakda og‘riq va stenokardiya kabi miokard ishemiyasining simptomlari rivojlangan.

Ksarelto^® qo‘llanganida kompartment-sindrom va gipoperfuziya oqibatida buyrak yetishmovchiligi sifatidagi og‘ir qon ketishlariga nisbatan ikkilamchi bo‘lgan ma‘lum asoratlar xam qayd etilgan. Shunday qilib, antikoagulyantlarni qabul qilayotgan xar qanday pasientning holatini baholashda qon ketish imkoniyatini baxolash kerak.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• rivaroksabanga yoki preparatning yordamchi moddalariga yuqori sezuvchanlik
• klinik ahamiyatli faol qon ketishlar
• mavjud bo‘lgan yoki yaqinda bo‘lgan me‘da-ichak yo‘llarining yarasi, qon ketishining yuqori xavfi bo‘lgan onkologik kasalliklar, bosh yoki orqa miyaning yaqindagi jarohati, bosh, orqa miya yoki ko‘zlardagi yaqinda o‘tkazilgan jarrohlik aralashuvlar, yaqindagi bosh miya ichki qon quyilishi, ma‘lum bo‘lgan yoki gumon qilingan qizilo‘ngach venalarining varikoz kengayishi, arteriovenoz malformasiyalar, tomirli anevrizmalar yoki orqa yoki bosh miyaning yirik tomirlarining patologiyasi kabi ko‘p qon ketishining ahamiyatli omillari sifatida ko‘riladigan shikastlanishlar yoki holatlar
• fraksiyalanmagan geparin (FG), quyimolekulyar geparinlar (enoksaparin, dalteparin va boshq.), geparin hosilalari (fondaparinkus va boshq.), peroral antikoagulyantlar (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksabar va boshq.) kabi har qanday boshqa antikoagulyantlar bilan yondosh davolash, boshqa antikoagulyant davolashga o‘tishning aloxida hollaridan (“Qo‘llash usuli va dozalari” bo‘limiga qarang) yoki FG markaziy venoz yoki arterial kateterning o‘tkazilishini ta‘minlash uchun kerak bo‘lgan dozalarda yuborilishidan tashqari.
• klinik ahamiyatli qon ketishini rivojlanish xavfi bilan bog‘liq bo‘lgan, shu jumladan Chayld-Pyu bo‘yicha V va S sinfi jigar sirrozi bo‘lgan pasientlarda, koagulopatiya bilan birga kechuvchi jigar kasalliklari.
• homiladorlik va emizish davri
• bolalar va 18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas (bu yosh guruhida xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan).

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Farmakokinetik o‘zaro ta‘sirlar

Ravaroksabanning chiqarilishi asosan sitoxrom R450 (CYP 3A4, CYP 2J2) tizimi orqali jigardagi metabolizmi  va P-gp/Bcrp (R-glikoproteini/sut bezi rakiga chidamli oqsil) olib o‘tuvchilar tizimini ishlatish bilan o‘zgarmagan moddaning buyrak ekskresiyasi orqali amalga oshiriladi.

Rivaroksaban  CYP 3A4 izofermentini  va sitoxromning boshqa muhim izoformalarini bostirmaydi va induksiya qilmaydi.

Ksarelto^® va CYP 3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari va R-glikoproteninni bir vaqtda qo‘llash, buyrak va jigar klirensini pasayishiga va shunday qilib, tizimli ta‘sirini ahamiyatli oshishiga olib kelishi mumkin.

Ksarelto^® va CYP 3A4 va R-glikoproteinning kuchli ingibitori bo‘lgan azolli zamburug‘larga qarshi preparat ketokonazolni (400 mg sutkada 1 marta) birga qo‘llash, preparatning farmakodinamik samaralarini ahamiyatli kuchayishi bilan birga kechuvchi Ksarelto^®ni o‘rtacha muvozanatli AUC ni 2,6 marta oshishiga va Ksarelto^®ni o‘rtacha C_max ni 1,7 marta oshishiga olib keladi.

Ksarelto^® va CYP 3A4 va R-glikoproteinning kuchli ingibitori bo‘lgan OITV proteaza ingibitori ritonavirni (600 mg sutkada 2 marta) birga buyurish preparatning farmakodinamik samaralarini ahamiyatli kuchayishi bilan birga kechuvchi Ksarelto^®ni o‘rtacha muvozanatli AUC ni 2,5 marta oshishiga va Ksareltoni o‘rtacha C_max ni 1,6 marta oshishiga olib keladi. Shuning uchun Ksarelto^®ni azol guruhi zamburug‘larga qarshi preparatlar yoki OITV proteazasi ingibitorlari bilan tizimli davolanayotgan pasientlarda qo‘llash tavsiya qilinmaydi (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).

Rivaroksabanning chiqarilish yo‘llaridan faqat birini – CYP 3A4 yoki R-glikoprotein ishtiroki bilan – kuchli susaytiruvchi boshqa dori vositalarini plazmadagi rivaroksabanning konsentrasiyasini kamroq ahamiyatli qiymatlargacha oshirishi kutiladi.

CYP 3A4 izofermentini kuchli bostiruvchi va R-glikoproteinni o‘rtacha bostiruvchi klaritromisin (500 mg sutkada 2 marta), rivaksobanning AUC va C_max ni o‘rtacha muvozanatli qiymatlarini 1,5 va 1,4  marta oshishini chaqirgan.

Bu oshish AUC va C_max ni normal o‘zgaruvchanligi tartibiga ega va klinik ahamiyatsiz deb hisoblanadi.

CYP 3A4 izofermentini va R-glikoproteinni o‘rtacha bostiruvchi eritromisin (500 mg sutkada 3 marta), rivaksobanning AUC va C_max ni o‘rtacha muvozanatli qiymatlarini 1,3  marta oshishini chaqirgan. Bu oshish AUC va C_max ni normal o‘zgaruvchanligi tartibiga ega va klinik ahamiyatsiz deb hisoblanadi.

CYP 3A4 izofermentini o‘rtacha ingibisiya qiluvchi flukonazol (400 mg sutkada bir marta), rivaksobanning o‘rtacha AUC ni 1,4 marta va o‘rtacha C_max ni 1,3 marta oshishini chaqirgan. Bu oshish AUC va C_max ni normal o‘zgaruvchanligi tartibiga ega va klinik ahamiyatsiz deb hisoblanadi.

Ksarelto^® va CYP 3A4 izofermentini va R-glikoproteinni kuchli induktori bo‘lgan rifampisinni birga buyurish, rivaroksabanning o‘rtacha AUC ni taxminan 50% ga pasayishiga va parallel uning farmakodinamik ta‘sirini kamayishiga olib kelgan. Ksarelto^®ni CYP 3A4 ning boshqa kuchli induktorlari (masalan, fenitoin, karbamazepin, fenabarbital yoki teshik dalachoy) bilan birga buyurish ham, plazmada rivaroksabanning konsentrasiyasini pasayishiga olib kelishi mumkin. CYP 3A4 ning  kuchli induktorlarini ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Farmakodinamik o‘zaro ta‘sirlari

Enoksaparin (40 mg bir martalik doza) va Ksarelto^® (10 mg bir martalik doza) majmuada buyurilganidan keyin, qon ivishining sinamalariga (protrombin vaqti, FQPV) nisbatan qo‘shimcha samaralar bilan birga kechmaydigan Xa qarshi-omilining faolligiga nisbatan additiv samara kuzatilgan. Enoksaparin rivaroksabanning farmakokinetikasini o‘zgartirmagan.

Ksarelto^® (15 mg) va klopidogrel (300 mg zarb doza keyingi 75 mg samarani bir maromda saqlab turuvchi doza bilan) orasida farmakokinetik o‘zaro ta‘sirlar aniqlanmagan, lekin pasientlarning kichik guruhida trombositlarning agregasiyasini darajasi va R-selektinning miqdori yoki GPIIb/IIIa-reseptori bilan korrelyasiya qiluvchi qon ketishi vaqtining klinik ahamiyatli oshishi aniqlangan (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang)..

Ksarelto^® (15 mg) va naproksen 500 mg dozada birga qo‘llanganidan keyin, qon ketishi vaqtining klinik ahamiyatli oshishi kuzatilmagan. Shunga qaramasdan, aloxida shaxslarda yaqqolroq farmakodinamik javob bo‘lishi mumkin.

Pasientlarni varfarindan (XNN 2,0 dan 3,0 gacha) Ksarelto^®ga (20 mg) yoki Ksarelto^®dan (20 mg) varfaringa o‘tishida protrombin vaqti/XNN (Neoplastin), kutish mumkin bo‘lgan oddiy yig‘indi samaraga qaraganda kattaroq darajada oshgan (XNN ning aloxida qiymatlari 12 ga yetishi mumkin), shu vaqtning o‘zida FQPV ga ta‘siri, Xa omilining faolligini bostirilishi va trombinning endogen potensiali additiv bo‘lgan.

Agar o‘tish davri vaqtida Ksarelto^®ning farmakodinamik samaralarini tekshirishning zarurati bo‘lsa, kerakli testlar sifatida anti-Xa faolligi aniqlash, PiCT va HepTest® ishlatish mumkin, ularga varfarin ta‘sir qilmaydi.

Varfarinni qo‘llash to‘xtatilganidan keyin 4-nchi kundan boshlab barcha taxlillarning natijalari (shu jumladan PTV, FQPV, Xa omili faolligini ingibisiya qilinishi va TEP (trombinning endogen potensiali) faqat Ksarelto^®ning ta‘sirini aks ettiradi («Qo‘llash usuli va dozalari» bo‘limiga qarang).

O‘tish davri vaqtida varfarinning farmakodinamik ta‘sirini tekshirishning zarurati bo‘lgan xolda, zarur testlar sifatida, ularga Ksarelto^® minimal darajada ta‘sir ko‘rsatadi,  Ksarelto^®ni oxirgi qabulidan keyin 24 soat o‘tgach XNN ni aniqlashda rivaroksabanning S₀ ishlatilishi mumkin. Ksarelto^® va varfarin orasida  xech qanday farmakokinetik o‘zaro ta‘sirlar qayd etilmagan.

Ksarelto^® 15 mg va 20 mg tabletkalarini ovqatlanish vaqtida qabul qilish kerak (“Farmakologik xususiyatlari/Farmakokinetikasi” bo‘limiga qarang).

Maxsus ko‘rsatmalar

Ehtiyotkorlik choralari va ogoxlantirishlar

Yurakning sun‘iy klapanlari bo‘lgan pasientlarda Ksarelto^®ni qo‘llashning xavfsizligi va samaradorligi o‘rganilmagan, demak, bu guruh pasientlarda Ksarelto^®
20 mg ni qo‘llash (15 mg buyraklar faoliyatini o‘rtacha yoki og‘ir buzilishlari bo‘lgan pasientlarda) yetarli antikoagulyasion samara ta‘minlashini isbotlovchi ma‘lumotlar yo‘q. Bunday bemorlarni Ksarelto^®ni qo‘llash bilan davolash tavsiya etilmaydi.

Ksarelto^®ni azol guruhi zamburug‘larga qarshi preparatlar (masalan, ketokanozol) yoki OITV proteazasi ingibitorlari (masalan, ritonavir) bilan tizimli davolanayotgan pasientlarda qo‘llash tavsiya qilinmaydi. Bu dori preparatlari CYP 3A4 izofermenti va R-glikoproteinning kuchli ingibitorlari hisoblanadi. Natijada, bu dori preparatlari rivaroksabanning plazmadagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli darajagacha (o‘rtacha 2,6 marta) oshirishi mumkin, bu qon ketishlarini rivojlanish xavfini oshiradi.

CYP 3A4 o‘rtacha ingibitori, azolli zamburug‘larga qarshi preparat flukonazol, rivaroksabanning ekspozisiyasiga kamroq ifodalangan ta‘sir ko‘rsatadi va u bilan bir vaqtda qo‘llanishi mumkin (“Dorilarning o‘zaro ta‘siri” bo‘limiga qarang).

CHVT va O‘ATE ni davolash: buyraklar faoliyatini buzilishi

O‘rtacha buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi <50-30 ml/min) bo‘lgan va qon plazmasida rivaroksabanning konsentrasiyasini oshiruvchi preparatlar bilan yondosh davolanayotgan pasientlarga Ksarelto^®ni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Klapanga bog‘liq bo‘lmagan bo‘lmachalar fibrillyasiyasi bo‘lgan pasientlarda insult va tizimli tromboemboliyani davolash; CHVT va O‘ATE ni davolash: buyrak faoliyatini buzilishi

Buyrak faoliyatini og‘ir buzilishlari (kreatinin klirensi <30 ml/min) bo‘lgan bemorlarda, qon plazmasida rivaroksabanning konsentrasiyasi ahamiyatli oshgan bo‘lishi mumkin (o‘rtacha 1,6 marta), bu qon ketishlarining yuqori xavfiga olib kelishi mumkin. Ma‘lumotlarning cheklanganligi tufayli, Ksarelto^®ni kreatinin klirensi
<15-30 ml/min bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Kreatining klirensi <15 ml/min li og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda klinik ma‘lumotlarning yo‘qligi tufayli Ksarelto^®ni qo‘llash tavsiya qilinmaydi.

Og‘ir buyrak yetishmovchiligi yoki qon ketishining yuqori xavfi bo‘lgan pasientlar va azol guruhi zamburug‘larga qarshi preparatlar yoki OITV proteazasi ingibitorlari bilan yondosh tizimli davolanayotgan pasientlar, davolash boshlanganidan keyin qon ketishlari shaklidagi asoratlarning belgilarini o‘z vaqtida aniqlash uchun shifokorning sinchkov kuzatuvi ostida bo‘lishlari kerak.

Qon ketishining xavfi

Ksarelto^®ni, boshqa antitrombotik preparatlar kabi, qon ketishining yuqori xavfi bo‘lgan pasientlarni davolashda ehtiyotkorlik bilan ishlatish kerak, shu jumladan, agar quyidagilar bo‘lsa:

• qon ketishlarga tug‘ma yoki orttirilgan moyillik
• nazorat qilinmaydigan og‘ir arterial gipertenziya
• faol bosqichdagi me‘da-ichak yo‘llarining yara kasalligi
• yaqinda o‘tkazilgan me‘da-ichak yo‘llarining yarasi
• tomirli retinopatiya
• yaqinda o‘tkazilgan bosh miya ichki yoki miya ichki qon quyilishi
• bosh va orqa miyaning tomirli kasalliklari
• bosh, orqa miyada yoki ko‘zlarda yaqinda o‘tkazilgan operasiyalar
• bronxoektazlar yoki anamnezdagi o‘pkadan qon ketishi

Gemostazga ta‘sir etuvchi dori preparatlarini (masalan, nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar (NYAQP), antiagregantlar yoki boshqa antitrombotik vositalar) qabul qilayotgan pasientlarga Ksarelto^®ni buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak (“Dorilarning o‘zaro ta‘siri” bo‘limiga qarang).

Me‘da-ichak yo‘llarining yara kasalligini rivojlanish xavfiga ega bo‘lgan pasientlarda, muvofiq profilaktik davolashni o‘tkazish masalasini ko‘rish kerak.

Gemoglobinning darajasini yoki arterial bosimini tushuntirib bo‘lmaydigan pasayishida qon ketish joyini izlash kerak.

Jarrohlik aralashuvlari

Agar invaziv muolaja yoki jarrohlik aralashuvi o‘tkazishning zarurati bo‘lsa, Ksarelto^® qabul qilishni, eng kamida, aralashuvdan 24 soat oldin va shifokorning klinik xulosasi asosida to‘xtatish kerak.

Agar muolajani kechiktirib bo‘lmasa, qon ketishining yuqori xavfini shoshilinch aralashuvning zarurati bilan qiyoslab baholash kerak.

Ksarelto^® qabul qilishni, muvofiq klinik ko‘rsatgichlar va adekvat gemostaz mavjudligida, invaziv muolaja yoki jarrohlik aralashuvdan keyin iloji boricha tezroq qayta boshlash kerak (“Farmakologik xususiyatlari/Metabolizmi va chiqarilishi” bo‘limiga qarang).

CHVT va O‘ATE: trombolizis yoki o‘pka embolektomiyasiga muhtoj bo‘lgan gemodinamik beqaror pasientlar

O‘ATE bo‘lgan pasientlarda Ksarelto^®ni fraksiyalanmagan geparinga muqobil sifatida qo‘llash tavsiya etilmaydi, ular gemodinamik beqaror hisoblanadilar yoki trombolizis yoki o‘pka embolektomiya olishlari mumkin, chunki bu klinik hollarda Ksarelto^®ning samaradorligi aniqlanmagan.

Neyroaksal (epidural/spinal) anesteziya

Neyroaksil (epidural/spinal) anesteziya yoki spinal punksiya o‘tkazishda, tromboembolik asoratlarni oldini olish uchun antitrombotik vositalarni qo‘llayotgan pasientlar, epidural yoki spinal gematoma rivojlanish xavfiga duchor bo‘ladilar, u davomli yoki doimiy falaj chaqirishi mumkin.

Bunday ko‘rinishlar rivojlanishning xavfi doimiy epidural kateterlar ishlatilganida yoki gemostazga ta‘sir etuvchi preparatlar birga qabul qilinganida yanada ko‘proq oshadi. Xavf shuningdek jarohat yoki ko‘psonli epidural yoki spinal punksiyadan keyin ham oshishi mumkin.

Nevrologik buzilishlarning belgilari yoki simptomlarini (masalan, oyoqlarni uvishishi yoki kuchsizligi, ichak yoki qovuqning disfunksiyasi) aniqlash uchun pasientlarni ko‘proq nazorat qilish kerak. Nevrologik o‘zgarishlar aniqlanganida shoshilinch tashxis o‘tkazish va pasientni davolash kerak.

Antikoagulyantlarni qabul qilayotgan pasientlarda va trombozni oldini olish uchun antikoagulyant davolash buyurilgan pasientlarda, neyroaksal aralashuvni o‘tkazishdan oldin,  shifokor xavfga nisbatan potensial foydani hisobga olishi kerak.

Bunday vaziyatlarda 15 mg va 20 mg rivaroksabanni qo‘llashni klinik tajribasi yo‘q.

Rivaroksaban va epidural/spinal anesteziya yoki spinal punksiyani bir vaqtda qo‘llash bilan assosiasiyalangan qon ketishining potensial xavfini pasaytirish maqsadida, rivaroksabanning farmakokinetik profilini hisobga olish kerak. Epidural kateterni qo‘yish yoki olish yoki lyumbal punksiyani yaxshisi, rivaroksabanning antikoagulyant samarasi kuchsiz deb baholangan vaqtda o‘tkazish kerak. Lekin yetarlicha kuchsiz antikoagulyant samaraga erishish uchun aniq vaqt xar bir pasient uchun noma‘lum.

Epidural kateterni olish preparatning umumiy farmakokinetik xususiyatlarini hisobi bilan Ksarelto^® tabletkalarini oxirgi qabulidan keyin kamida ikki yarim chiqarilish davriga erishilganda amalga oshiriladi, xususan, yosh pasientlarda kamida 18 soatdan va keksa shaxslarda 26 soatdan keyin.

Ksarelto^®ni kateter olinganidan keyin kamida 6 soat o‘tgach qabul qilish kerak

Travmatik punksiya holida Ksarelto^®ni buyurishni 24 soatga kechiktirish kerak.

Nomutanosiblik

Noma‘lum.

Laboratoriya ko‘rsatkichlarga ta‘siri

Sinamalarning natijalari va ivishning ko‘rsatkichlariga (protrombin vaqti, FQTV, Hep Test^®) ta‘siri, Ksarelto^®ning ta‘sir mexanizmini hisobi bilan kutilayotganga muvofiq keladi.

Homiladorlik va laktasiya davri

Ksarelto^®ning xavfsizligi va samaradorligi homiladorlik davridagi ayollarda aniqlanmagan.

Ksarelto^®ni homiladorlik davridagi ayollarda qo‘llash mumkin emas.

Ksarelto^®ning xavfsizligi va samaradorligi emizish davridagi ayollarda aniqlanmagan. Shuning uchun Ksarelto^®ni faqat emizish to‘xtatilganidan keyin qo‘llash mumkin.

Reproduktiv yoshdagi ayollar

Reproduktiv qobiliyati saqlangan ayollar Ksarelto^® bilan davolanish davrida kontrasepsiyaning samarali usullarini ishlatishlari kerak.

Pediatriyada qo‘llanishi

Bolalar va 18 yoshdan kichik o‘smirlarda Ksarelto^®ning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Dori vositasini avtotransportni va potensial xavfli mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘siri

Bosh aylanishi va xushdan ketish hollari xaqida xabar berilgan, bu avtotransportni va potensial xavfli mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘sir qilishi mumkin. Nojo‘ya reaksiyalari kuzatilgan pasientlar, avtotransportni boshqarishdan yoki mexanizmlarni ishlatishdan saqlanishlari kerak.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Simptomlari: 600 mg gacha rivaroksaban qabul qilinganida qon ketishlar yoki boshqa nojo‘ya reaksiyalarni rivojlanishisiz dozani oshirib yuborilishining kam hollari qayd qilingan. So‘rilishi cheklanganligi munosabati bilan, 50 mg ga teng va yuqori, terapevtikdan yuqori dozalar qo‘llanganida qon plazmasida uning o‘rtacha konsentrasiyasini keyingi oshishisiz past darajali plato rivojlanishi kutiladi.

Davolash: rivaroksanning spesifik antidoti noma‘lum. Doza oshirib yuborilgan holda rivaroksabanning so‘rilishini pasaytirish uchun faollashtirilgan ko‘mirni ishlatish mumkin. Qon plazmasi oqsillari bilan jadal bog‘lanishini hisobga olib, dializ o‘tkazishda rivaroksabanni yomon chiqarilishi kuzatiladi.

Qon ketishlarini davolash

Agar rivaroksabanni qabul qilayotgan pasientda asorat ko‘rinishida qon ketishi paydo bo‘lsa, preparatni navbatdagi qabulini kechiktirish yoki zarurati bo‘lganida, bu preparat bilan davolashni bekor qilish kerak. Rivaroksabanning yarim chiqarilish davri taxminan 5-13 soatlarni tashkil qiladi. Qon ketishining og‘irligi va joylashashiga qarab davolash shaxsiy bo‘lishi kerak. Zarurati bo‘lganida mexanik kompressiya (masalan, og‘ir burundan qon ketishlarida), qon ketishini to‘xtatishning turli usullarini ishlatish bilan xirurgik gemostaz, infuzion davolash va gemodinamik tutib turish, qon preparatlarini (anemiya yoki koagulopatiya paydo bo‘lishiga qarab eritrositar massa yoki yangi muzlatilgan plazma) yoki trombositlarni qo‘llash kabi muvofiq simptomatik davolashni ishlatish mumkin.

Agar yuqorida ko‘rsatilgan choralar qon ketishini bartaraf qilishga olib kelmasa,  protrombin kompleksining konsentrati (RSS), faollashtirilgan protrombin kompleksining konsentrati (ARSS) yoki rekombinint VIIa omili (r-FVIIa) kabi  aks ta‘sirli spesifik prokoagulyant preparatlarni buyurish mumkin. Lekin xozirgi vaqtda Ksarelto^®ni qabul qilayotgan pasientlarda bu preparatlarni ishlatish tajribasi yetarli emas.

Protrombin sulfati va K vitamini Ksarelto^®ning ivishga qarshi faolligiga ta‘sir qilmaydi deb taxmin qilinadi.

Ksarelto^®ni qabul qilayotgan pasientlarda tizimli gemostatik preparat desmopressinni ishlatishning ilmiy asoslanishi yoki tajribasi mavjud emas.

Chiqarilish shakli

14 tabletkadan Al/PP yoki Al/PVX/PVDX kontur uyali o‘ramda.

Ksarelto^® 15 mg

14 tabletka saqlovchi 2 kontur uyali o‘ramdan davlat va rus tillaridagi tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutiga joylanadi.

Ksarelto^® 20 mg

14 tabletka saqlovchi 2 kontur uyali o‘ramdan davlat va rus tillaridagi tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutiga joylanadi.

Saqlash sharoiti

30ºS dan yuqori bo‘lmagan xaroratda saqlansin

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Resept bo‘yicha.