Reagila

So'rilishi

Kariprazinning mutlaq Biokiraolishligi ma'lum emas. Ichga qabul qilinganda kariprazin yaxshi so'riladi. Preparatni ko'p marta qabul qilinganda kariprazin va asosiy faol metabolitlarining qon plazmasidagi maksimal kontsentrasiyasi (Smax) taxminan 3-8 soatdan keyin kuzatiladi.

Kariprazinni 1,5 mg dozada yog'li ovqat bilan (900-1000 kaloriya) bir marta qabul qilinishi kariprazinning Cmax yoki AUC ("kontsentrasiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydon) qiymatlariga sezilarli ta'sir qo'rsatmaydi (och qoringa nisbatan ovqatdan keyin qabul qilinganda AUC0-∞ 12% ga oshadi, Cmax <5% ga kamayadi). Ovqatning DCAR va DDCAR ekspozisiyasiga ta'siri ham minimal bo'lgan. 

Kariprazin ovqat qabul qilishdan qat'iy nazar qo'llanilishi mumkin.

Taqsimlanishi

Populyasion farmakokinetik tahlil asosida kariprazinning taxminiy taqsimlanish hajmi (V/F) 916 l ni, DCAR – 475 l ni, DDCAR – 1568 l ni tashkil etdi, bu esa kariprazin va uning asosiy faol metabolitlarining keng taqsimlanishidan dalolat beradi. Kariprazin (CAR) va uning asosiy faol metabolitlari qon plazmasi oqsillari bilan yuqori darajada (CAR uchun bog'lanish darajasi 96-97%, DCAR uchun 94-97%, DDCAR uchun 92-97%) bog'lanadi.

Biotransformasiyasi

Kariprazinning metabolizmi demetillanish (DCAR va DDCAR), gidroksidlanish (gidroksikariprazin, HCAR) va demetillanish va gidroksidlanish (gidroksidezmetilkariprazin, HDCAR, va gidroksididezmetilkariprazin, HDDCAR) birga kechishi orqali amalga oshadi. HCAR, HDCAR va HDDCAR metabolitlari keyinchalik sulfat va glyukuronid bilan tegishli kon'yugatlarga aylanadi. Yana bir metabolit, dezdixlorofenilpiperazinkariprazin kislotasi (DDCPPCAR), kariprazinning dealkillanishi va keyinchalik oksidlanishi natijasida hosil bo'ladi.

Kariprazin CYP3A4 izofermenti va kamroq darajada, CYP2D6 izofermenti tomonidan DCAR va HCAR metabolitlariga metabolizmga uchraydi. DCAR keyin CYP3A4 izofermenti va, kamroq darajada, CYP2D6 tomonidan DDCAR va HDCAR ga aylanadi. DDCAR keyin CYP3A4 izofermenti yordamida HDDCAR gacha metabolizmga uchraydi. 

Kariprazin va uning asosiy faol metabolitlari R-glikoprotein (P-gp), 1B1 va 1B3 (OATP1B1 va OATP1B3) organik anionlarning transport polipeptidlari va sut bezi raki rezistentligi oqsili (BCRP) ning substratlari hisoblanmaydi. Bu kariprazinning P-gp, OATP1B1, OATP1B3 va BCRP ingibitorlari bilan o'zaro ta'sirga kirishish ehtimoli kam.

Chiqarilishi

Kariprazin va uning asosiy faol metabolitlari asosan jigar metabolizmi yordamida chiqariladi. Shizofreniyasi bo'lgan pasientlarda kariprazin sutkada 12,5 mg dozada qabul qilinganda dozaning 20,8% buyraklar orqali kariprazin va uning metabolitlari ko'rinishida chiqariladi.

O'zgarmagan holda kariprazinning dozasini 1,2% buyrak orqali, 3,7% ichak orqali chiqariladi.

O'rtacha yakuniy yarim chiqarilish davri (kariprazin va dezmetilkariprazin uchun 1 dan 3 sutkagacha va didezmetilkariprazin uchun 13 dan 19 sutkagacha) davolash to'xtatilgandan keyin muvozanat holatiga erishish vaqtini yoki qon plazmasidagi kontsentrasiyaning kamayishini belgilamagan. Pasientlarni kariprazin bilan davolashda samarali yarim chiqarilish davri yakuniy yarim chiqarilish davriga nisbatan muhimroqdir. Samarali yarim chiqarilish davri kariprazin va dezmetilkariprazin uchun taxminan 2 sutkani, didezmetilkariprazin uchun - taxminan 8 sutkani yoki umumiy kariprazin uchun taxminan 1 haftani tashkil qiladi. Kariprazinning qon plazmasidagi umumiy kontsentrasiyasi preparatni qabul qilish to'xtatilganidan yoki tanaffus qilinganidan keyin asta-sekin pasayib boradi. Kariprazinning qon plazmasidagi umumiy kontsentrasiyasi qabul qilish to'xtatilganidan keyin taxminan 1 haftadan so'ng 50% ga va taxminan 3 haftadan keyin 90% dan ortiqroqqa kamayadi.

To'g'ri proportsionallik

Ko'p marta qabul qilinganda kariprazin va uning ikkita asosiy faol metabolitlari, dezmetilkariprazin va didezmetilkariprazinning qon plazmasidagi ekspozisiyasi terapevtik dozaga proportsional 1,5 dan 6 mg acha ko'payadi.

Pasientlarning alohida guruhlari

Buyrak funktsiyasini buzilishi

Qon plazmasidan kariprazinning klirensi bilan kreatinin klirensi o'rtasida sezilarli bog'liqlik aniqlanmagan. 

Kariprazinni buyrak funktsiyasining og'ir buzilishlari (kk <30 ml/min) bo'lgan pasientlarida qo'llanilishi o'rganilmagan ("qo'llash usuli va dozalari" bo'limiga qarang).

Jigar funktsiyasini buzilishi

Sog'lom insonalarga nisbatan, jigar fuktsiyasini engil va o'rtacha darajada buzilishi bo'lgpn pasientlarda kariprazinning ekspozisiyasini (Cmax va AUC) taxminan 25% ga oshishi aniqlangan. Shuningdek kariprazinni sutkada 1 mg yoki 0,5 mg dozada 14 sutka davomida qo'llaganda asosiy faol metabolitlar, dezmetilkariprazin va didezmetilkariprazinlarning taxminan 45% ga kam ekspozisiyasi kuzatilgan.

Kariprazinni ko'p marta qabul qilinganda engil va o'rtacha darajadagi jigar etishmovchiligi (je) bo'lgan pasientlarda faol moddalarning (CAR+DCAR+DDCAR) (AUC va Cmax) umumiy ekspozisiyasi sog'lom insonlarga nisbatan, agar bog'langan va bog'lanmagan moddalarni umumiy kontsentrasiyasi hisobga olinsa, muvofiq ravishda 21-22% va 13-15% ga kamaygan. Engil va o'rta darajadagi je bo'lgan pasientlarda bog'lanmagan moddalarning kontsentrasiyasi hisobga olinsa, umumiy ekspozisiya muvofiq ravishda 12-13% ga kamaygan va 20-25% ga oshgan.

Kariprazinning jigar funktsiyasini og'ir buzilishi (Chayld-Pyu bo'yicha S sinf) bo'lgan pasientlarda qo'llanilishi o'rganilmagan ("qo'llash usuli va dozalari" bo'limiga qarang).

Yosh, jins va irq

Populyasion farmakokinetik tahlilda farmakokinetik ko'rsatkichlarning (kariprazin va uning asosiy faol metabolitlari yig'indisi AUC va Cmax) yosh, jins va irq bo'yicha klinik jihatdan sezilarli farqlari aniqlanmagan. Bu tahlilga turli irqdagi 2844 nafar pasient kiritilgan bo'lib, ulardan 536 nafar pasient 50 dan 65 yoshgacha bo'lgan. 933 nafar pasient ayol jinsiga mansub bo'lgan ("qo'llash usuli va dozalari" bo'limiga qarang). Kariprazinni 65 yoshdan katta pasientlarda qo'llash bo'yicha ma'lumotlar etarli emas.

Chekish

Kariprazin CYP1A2 izofermentining substrati emas, shuning uchun chekishni kariprazinning farmakokinetikasiga ta'siri kutilmaydi.

Kariprazinning boshqa dori vositalariga ta'sir qilish xususiyati

Kariprazin va uning asosiy faol metabolitlari in vitro sharoitida CYP1A2, CYP2B6 va CYP3A4 izofermentlarining induktsiyasini chaqirmagan va CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 va CYP3A4 izofermentlarini ingibitsiya qilmagan. Kariprazin va uning asosiy faol metabolitlari in vitro sharoitida OATP1B1, OATP1B3, BCRP tashuvchalari, 2 (OCT2) organik kationlar oqsil-tashuvchisi va 1 va 3 (OAT1 va OAT3) organik anionlari tashuvchilarining ingibitorlari hisoblanmaydi. DCAR va DDCAR metabolitlari P-gp tashuvchilari ingibitorlari emas, kariprazin esa, ichakda P-gp ni ingibitsiya qiladi ("dorilarning o'zaro ta'siri" bo'limiga qarang).

Suisidal fikrlar va harakatlar

O'z joniga qasd qilish (suisidal fikrlar, o'z joniga qasd qilishga urinish va amalga oshirilgan suisid) psixoz fonida yuz berishi mumkin va odatda davolash boshlanishi bilan yoki boshqa antipsixotik preparatlar bilan davolashdan o'tilganidan keyin kuzatiladi. Antipsixotik preparatlar bilan davolash davomida o'z joniga qasd qilish yuzasidan yuqori xavfga ega bo'lgan pasientlar izchil kuzatuv ostida bo'lishlari kerak.

Akatiziya, betoqatlik

Akatiziya va betoqatlik antipsixotik preparatlar qo'llanganda ko'p uchraydigan noxush reaktsiyalar hisoblanadi. Akatiziya – ichki bezovtalik hissi va doimo harakatda bo'lish ehtiyoji bilan xarakterlanuvchi, shuningdek o'tirgan va turgan holatda tanani tebranishi, bir joyda yurishni taqlid qiluvchi oyoqlarni ko'tarish va o'tirgan holatda oyoqlarni chalishtirish kabi harakat buzilishlaridir. Kariprazin akatiziya va betoqatlikka olib kelishi sababli, akatiziya simptomlari allaqachon kuzatilgan yoki unga moyilligi bo'lgan pasientlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Akatiziya davolashni boshida avj oladi. Shu boisdan, davolashning birinchi bosqichida pasientlarni diqqat bilan kuzatish muhimdir. Profilaktika dozani asta-sekin oshirib borishni; davolash chora-tadbirlari kariprazinning dozasini biroz pasaytirishni yoki EPS ni barataraf etuvchi preparatlarni qo'llashni o'z ichiga oladi. Preparatning dozasiga, pasientning davolashga bo'lgan individual javobi va o'zlashtira olinishiga qarab, tuzatish kiritilishi mumkin ("nojo'ya ta'sirlari" bo'limiga qarang).

Kechki diskineziya

Kechki diskineziya – antipsixotik preparatlarni qabul qiluvchi pasientlarda yuz berishi mumkin bo'lgan potentsial qaytmas, asosan til va/yoki yuzning ritmik, ixtiyorsiz harakatlarini o'z ichiga oluvchi sindrom. Kariprazinni qabul qilayotgan pasientda kechki diskinezii belgilari va simptomlari paydo bo'lganida, preparatni bekor qilish maqsadga muvofiqligini ko'rish lozim. 

Parkinson kasalligi

Parkinson kasalligi bo'lgan pasientlarda qo'llanganda antipsixotik dori preparatlari fon (pasientdagi asosiy) kasalliklarni kuchayishini chaqirishi va Parkinson kasalligining simptomlarini kuchayishiga olib kelishi mumkin. Shu boisdan, shifokor Parkinson kasalligi bo'lgan pasientlarga kariprazinni buyurganda, foyda va xavfni puxta chamalab ko'rishi kerak.

Ko'z simptomlari/katarakta

Kariprazinning klinika oldi tadqiqotlarida itlarda ko'z gavharini xiralashishi/katarakta aniqlangan ("nojo'ya ta'siri" bo'limiga qarang). Biroq, odamlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda ko'z gavharini o'zgarishi/katarakta bilan kariprazinni qabul qlinishi o'rtasida sabab-oqibat bog'liqligi aniqlanmagan. Shunday bo'lsada, katarakta bilan potentsial bog'liq bo'lgan simptomlar rivojlangan pasientlarni oftalmologik tekshiruvga yo'llash va so'ngra davolashni davom ettirish mumkinligini baholash lozim. 

Xavfli neyroleptik sindrom (XNS)

Antipsixotik vositalar qo'llanganda hayot uchun xavfli simptomokompleks - xavfli neyroleptik sindromni rivojlanishi qayd qilingan. Xnsning klinik belgilariga gipertermiya, mushaklar rigidligi, qon zardobida kreatinfosfokinaza faolligini oshishi, ong buzilishi va vegetativ nerv tizimi tomonidan buzilishlar (pulsni nomuntazam o'zgarishi, arterial bosimning beqarorligi, taxikardiya, kuchli terlash va yurak ritmini buzilishi) kiradi. Qo'shimcha ko'rinishlarga mioglobinuriya (rabdomioliz) o'tkir buyrak etishmovchiligi kirishi mumkin. Agar pasientda XNS belgilari va simptomlari yoki Xnsning qo'shimcha klinik ko'rinishlarisiz noma'lum etiologiyali kuchli isitma qayd qilinsa, kariprazinni darhol bekor qilish kerak.

Tirishish va tutanoq xurujlari

Kariprazinni anamnezida tirishishlari bo'lgan yoki tutqanoq bo'sag'asini pasayishi bilan kechuvchi kasalliklari bo'lgan pasientlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.    

Dementsiyasi bo'lgan keksa yoshdagi pasientlar

Kariprazinni dementsiyasi bo'lgan pasientlarda qo'llanilishi o'rganilmagan. Dementsiyasi bo'lgan keksa yoshdagi pasientlarga preparatni buyurish, umumiy o'lim ko'rsatkichining yuqori xavfi tufayli tavsiya qilinmaydi.  

Miyada qon aylanishining o'tkir buzilishi xavfi (MQO'B)

Randomizasiyalangan plasebo-nazoratli klinik tadqiqotlarda ba'zi atipik antipsixotik preparatlar qo'llanganda dementsiyasi bo'lgan pasientlarda tserebrovaskulyar noxush reaktsiyalar xavfini taxminan 3-barobar oshishi kuzatilgan. Xavfni oshish mexanizmi aniqlanmagan. Boshqa antipsixotik preparatlar qo'llanganda yoki boshqa pasientlar guruhida xavfni oshishini inkor etib bo'lmaydi. 

Kariprazinni insult xavfi omillari bo'lgan pasientlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.

Yurak va qon tomirlari tomonidan buzilishlar

- Arterial bosimni o'zgarishlari

Kariprazin ortostatik gipotenziya va shuningdek arterial gipertenzini keltirib chiqarishi mumkin ("nojo'ya ta'sirlari" bo'limiga qarang). Kariprazinni yurak-qon tomir kasalliklari va arterial bosimni o'zgarishlariga moyilligi bo'lgan pasientlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Arterial bosimni nazorat qilib turish zarur.

- EKG o'zgarishi

Antipsixotik preparatlar qabul qilayotgan pasientlarda QT intervali uzayishi mumkin.

QT intervalini uzayishini o'rganishga yo'naltirilgan klinik tadqiqotda plaseboga nisbatan, kariprazin qabul qilinganida QT intervalini uzayishi qayd qilinmagan ("farmakodinamikasi" bo'limiga qarang). Klinik tadqiqotlarda kariprazin qabul qilinganda, jiddiylik mezonlariga javob bermaydigan QT intervalini uzayishining bor-yo'g'i bir necha hollari qayd qilingan ("nojo'ya ta'sirlari" bo'limiga qarang). Shunday qilib, kariprazinni yurak-qon tomir kasalliklari bo'lgan va oilaviy anamnezida QT intervalini uzayishi bo'lgan pasientlar va shuningdek QT intervalini uzayiishini chaqirishi mumkin bo'lgan dori preparatlarni qabul qilayotgan pasientlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash lozim ("farmakodinamikasi" bo'limiga qarang).

- Venoz tromboemboliya (VTE)

Antipsixotik preparatlar qo'llanganda venoz tromboemboliya holatlari kuzatilgan. Antipsixotik preparatlarni qabul qilayotgan pasientlarda ko'p hollarda orttirilgan VTE xavf omillari bo'lgani tufayli, kariprazin bilan davolashni boshlashdan oldin va davolash davomida barcha bo'lishi mumkin bo'lgan VTE xavfi omillarini aniqlash va profilaktik choralarni ko'rish lozim.

Giperglikemiya va qandli diabet

Qandli diabeti yoki qandli diabetni rivojlanish xavfi omillari (masalan, semizlik, oilaviy anamnezda diabet) bo'lgan pasientlarni atipik antipsixotik vositalar bilan davolashda qon zardobida glyukoza miqdorini puxta nazorat qilish talab etiladi. Kariprazinning klinik tadqiqotlarida glyukoza kontsentrasiyasini o'zgarishi bilan bog'liq noxush ko'rinishlar qayd qilingan ("farmakodinamikasi" bo'limiga qarang).

Tug'ruq yoshidagi ayollar

Tug'ruq yoshidagi ayollar kariprazinni qabul qilish vaqtida va uni qabul qilish tugaganidan keyin kamida 10 hafta davomida yuqori samarali kontratsepsiya vositalarini ishlatishlari kerak ("dorilarning o'zaro ta'siri" va "Homiladrlik va emizish davrida qo'llanilishi" bo'limlariga qarang). Tizimli ta'sirga ega gormonal vositalarni qo'llovchi ayollar qo'shimcha ravishda ikkinchi, kontratsepsiyaning to'siqli usulidan foydalanishlari lozim.

Tana vaznini o'zgarishi

Kariprazin qabul qilinganda tana vaznining sezilarli o'sishi kuzatilgan. Pasientlar tana vaznini muntazam nazorat qilib borishlari lozim ("nojo'ya ta'sirlari" bo'limiga qarang). 

Yordamchi moddalar

Reagila® 3 mg, 4,5 mg va 6 mg kapsulalar preparati tarkibida allergik reaktsiyalar keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan maftunkor qizil bo'yovchisini (E129) saqlaydi.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llanilishi

Tug'ruq yoshdagi ayollar/kontratsepsiya

Shifokor tug'ruq yoshidagi ayollarga Reagila® preparatini qabul qilish vaqtida homiladorlikdan saqlanishlarini tavsiya qilishi lozim. Tug'ruq funktsiyasi saqlanib qolgan pasientlar davolash davrida va Reagila® preparatini qabul qilish tugagandan so'ng kamida 10 hafta davomida yuqori samarali kontratsepsiya usullaridan foydalanishlari lozim. Hozirgi vaqtda kariprazin tizimli ta'sirga ega gormonal kontratseptivlarning samaradorligini pasaytirish xususiyatiga ega yoki ega emasligi ma'lum emas, shuning uchun tizimli ta'sirga ega gormonal kontratseptivlarni qabul qilayotgan pasientlar qo'shimcha ravishda ikkinchi, kontratsepsiyaning to'siqli usulidan foydalanishlari lozim ("boshqa dori preparatlari bilan o'zaro ta'siri" bo'limiga qarang).

Homiladorlik

Homilador ayollarda kariprazinni qo'llash bo'yicha ma'lumotlar mavjud yoki etarli emas. 

Hayvonlarda klinikagacha tadqiqot qilishda reproduktiv toksiklik, shu jumladan kallamushlarda illatlar rivojlanishi aniqlangan. 

Reagila® preparatini homiladorlik vaqtida va ishonchli kontratsepsiya usullaridan foydalanmayotgan tug'ruq yoshidagi ayollarda ishlatish tavsiya qilinmaydi. Kariprazinni qabul qilish to'xtatilganidan keyin faol metabolitlarni organizmdan sekin chiqarilishi sababli, kamida 10 hafta davomida kontratsepsiyani davom ettirish kerak.

Homiladorlikning uchinchi uch oyligi davomida antipsixotik preparatlar (shu jumladan, kariprazin) ning ta'siriga duchor bo'lgan chaqaloqlarda, tug'ruqdan keyin og'irlik darajasi va muddati bo'yicha o'zgarib turishi mumkin bo'lgan noxush reaktsiyalar, shu jumladan, ekstrapiramid buzilishlar va/yoki bekor qilish sindromini rivojlanish xavfi bo'ladi. Bu chaqaloqlarda qo'zg'alish, gipertonus, gipotonus, tremor, uyquchanlik, respirator buzilishlar va emizishni buzilishlari qayd qilingan. Bu asoratlarning og'irlik darajasi o'zgarib turgan. Ba'zi hollarda simptomlar mustaqil bartaraf bo'lgan, ayni paytda boshqa hollarda esa, jadal terapiya bo'limi sharoitlarida davolashni va gospitalizasiyani uzaytirishni talab qilingan. Shuning uchun bunday chaqaloqlar izchil kuzatuvga muhtojdirlar.

Emizish davri

Kariprazin va uning asosiy metabolitlarining ko'krak sutiga o'tish yoki o'tmasligi ma'lum emas. Kariprazin va uning metabolitlari laktasiya davrida kalamushlar sutiga o'tadi. Chaqaloqlar/go'daklarga xavfni inkor etib bo'lmaydi. Reagila® preparatini qabul qilayotgan ayollar emizishdan voz kechishlari lozim.

Fertillik

Kariprazinning odam fertilligiga ta'siri o'rganilmagan. Urg'ochi kalamushlarda o'tkazilgan klinika oldi tadqiqotlarlarda fertillik va homilador bo'lib qolish xususiyati pasaygan.

Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri 

Hayvonlarda klinikagacha tadqiqot qilishda reproduktiv toksiklik, shu jumladan kallamushlarda illatlar rivojlanishi aniqlangan. 

Reagila® preparatini homiladorlik vaqtida va ishonchli kontratsepsiya usullaridan foydalanmayotgan tug'ruq yoshidagi ayollarda ishlatish tavsiya qilinmaydi. Kariprazinni qabul qilish to'xtatilganidan keyin faol metabolitlarni organizmdan sekin chiqarilishi sababli, kamida 10 hafta davomida kontratsepsiyani davom ettirish kerak.

Homiladorlikning uchinchi uch oyligi davomida antipsixotik preparatlar (shu jumladan, kariprazin) ning ta'siriga duchor bo'lgan chaqaloqlarda, tug'ruqdan keyin og'irlik darajasi va muddati bo'yicha o'zgarib turishi mumkin bo'lgan noxush reaktsiyalar, shu jumladan, ekstrapiramid buzilishlar va/yoki bekor qilish sindromini rivojlanish xavfi bo'ladi. Bu chaqaloqlarda qo'zg'alish, gipertonus, gipotonus, tremor, uyquchanlik, respirator buzilishlar va emizishni buzilishlari qayd qilingan. Bu asoratlarning og'irlik darajasi o'zgarib turgan. Ba'zi hollarda simptomlar mustaqil bartaraf bo'lgan, ayni paytda boshqa hollarda esa, jadal terapiya bo'limi sharoitlarida davolashni va gospitalizasiyani uzaytirishni talab qilingan. Shuning uchun bunday chaqaloqlar izchil kuzatuvga muhtojdirlar.

Emizish davri

Kariprazin va uning asosiy metabolitlarining ko'krak sutiga o'tish yoki o'tmasligi ma'lum emas. Kariprazin va uning metabolitlari laktasiya davrida kalamushlar sutiga o'tadi. Chaqaloqlar/go'daklarga xavfni inkor etib bo'lmaydi. Reagila® preparatini qabul qilayotgan ayollar emizishdan voz kechishlari lozim.

faol moddalar: kariprazin 1,5 mg (kariprazin gidroxloridi shaklida 1,635 mg).

yordamchi moddalar: oldindan jelatinlangan makkajo'xori kraxmali, magniy stearati.

Qattiq jelatin kapsula tarkibi: titan dioksidi (E171), jelatin.

Chop etish uchun qora rangli siyoh tarkibi: temir II, III oksidi bo'yovchisi (E172), shellak, etanol, suv, propilenglikol, izopropanol, butanol, suvli ammiak, kaliy gidroksidi.

Har bir 3 mg kapsula quyidagilarni saqlaydi:

faol moddalar: kariprazin 3 mg (kariprazin gidroxloridi shaklida 3,270 mg).

yordamchi moddalar: oldindan jelatinlangan makkajo'xori kraxmali, magniy stearati.

Qattiq jelatin kapsula tarkibi: maftunkor qizil bo'yovchisi (E129), zangori brilliant bo'yovchisi (E133), titan dioksidi (E171), temir II oksidi bo'yovchisi (E172), jelatin.

Chop etish uchun qora rangli siyoh tarkibi: temir II, III oksidi bo'yovchisi (E172), shellak, etanol, suv, propilenglikol, izopropanol, butanol, suvli ammiak, kaliy gidroksidi.

Har bir 4,5 mg kapsula quyidagilarni saqlaydi:

faol moddalar: kariprazin 4,5 mg (kariprazin gidroxloridi shaklida 4,905 mg).

yordamchi moddalar: oldindan jelatinlangan makkajo'xori kraxmali, magniy stearati.

Qattiq jelatin kapsula tarkibi: maftunkor qizil bo'yovchisi (E129), zangori brilliant bo'yovchisi (E133), titan dioksidi (E171), temir II oksidi bo'yovchisi (E172), jelatin.

Chop etish uchun qora rangli siyoh tarkibi: farmasevtik glazur [etanoldagi shellak eritmasi], titan dioksidi (E171), izopropanol, suvli ammiak, butanol, propilenglikol, simetikon.

Har bir 6 mg kapsula quyidagilarni saqlaydi:

faol moddalar: kariprazin 6 mg (kariprazin gidroxloridi shaklida 6,540 mg).

yordamchi moddalar:oldindan jelatinlangan makkajo'xori kraxmali, magniy stearati.

Qattiq jelatin kapsula tarkibi: maftunkor qizil bo'yovchisi (E129), zangori brilliant bo'yovchisi (E133), titan dioksidi (E171), jelatin.

Chop etish uchun qora rangli siyoh tarkibi: temir II, III oksidi bo'yovchisi (E172), shellak, etanol, suv, propilenglikol, izopropanol, butanol, suvli ammiak, kaliy gidroksidi.

Reagila® preparatini ichga sutkada bir marta ayni bir vaqtda ovqat qabul qilishdan qat'iy nazar qabul qilinadi.

Dozalar

Kariprazinning tavsiya qilingan boshlang'ich dozasi sutkada bir marta 1,5 mg ni tashkil qiladi. Keyinchalik zarurat bo'lsa, dozani asta-sekin 1,5 mg dan qo'shib borib, sutkada 6 mg maksimal dozagacha oshiriladi. 

Minimal samarali dozani klinik baholash asosida davolovchi shifokor belgilaydi. Kariprazin va uning faol metabolitlarining yarim chiqarilish davri uzoq bo'lganligi tufayli, dozani o'zgarishi preparatning qon plazmasidagi kontsentrasiyasiga bir necha hafta davomida biroz ta'sir qiladi. Kariprazinni qabul qilish boshlanganidan keyin va dozani har bir o'zgarishidan so'ng bir necha hafta davomida noxush reaktsiyalarni va pasientlarning davolashga bo'lgan javobini kuzatib borish zarur ("farmakokinetikasi" bo'limiga qarang).

Boshqa antipsixotik preparatlar bilan davoashdan kariprazinga o'tish

Boshqa antipsixotik preparatlar bilan davolashdan kariprazin bilan davolashga o'tishda, avvalgi preparatning dozasini asta-sekin pasaytirib, bir vaqtning o'zida kariprazinni qabul qilishni boshlab, dozalarni asta-sekin qarama-qarshi titrlash imkonini ko'rib chiqish lozim.

Kariprazin bilan davolashdan boshqa antipsixotik preparatlarga o'tish

Kariprazin bilan davolashdan boshqa antipsixotik preparatlar bilan davolashga o'tishda dozalarni asta-sekin qarama-qarshi titrlash talab qilinmaydi, bir vaqtning o'zida kariprazinni qabul qilishni to'xtatib, yangi antipsixotik preparatni minimal dozada qabul qilishni boshlash lozim. Kariprazin va uning faol metabolitlarining qon plazmasidagi kontsentrasiyasi taxminan 1 haftadan keyin 50% ga pasayishini inobatga olish lozim ("farmakokinetikasi" bo'limiga qarang).

Pasientlarning alohida guruhlari

Keksa yoshdagi pasientlar

Yoshroq pasientlarga nisbatan, davolashga bo'lgan javobdagi farqlarni aniqlash uchun kariprazinni 65 va undan katta yoshdagi pasientlarda qo'llash haqida ma'lumotlar etarli emas ("farmakokinetikasi" bo'limiga qarang). Keksa yoshdagi pasientlarda dozani tanlash katta ehtiyotkorlik bilan o'tkaziladi.

Buyrak funktsiyasini buzilishi

Buyrak funktsiyasini engil va o'rtacha buzilishi (kreatinin klirensi (kk) ≥30 ml/minut va <89 ml/minut) bo'lgan pasientlarda preparatning dozasiga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Buyrak funktsiyasini og'ir buzilishi (kk <30 ml/minut) bo'lgan pasientlarda kariprazinning xavfsizligi va samaradorligi o'rganilmagan ("farmakokinetikasi" bo'limiga qarang). Buyrak funktsiyasini og'ir buzilishi bo'lgan pasientlarda kariprazinni qo'llash tavsiya etilmaydi.

Jigar funktsiyasini buzilishi

Jigar funktsiyasini engil va o'rtacha buzilishi (Chayld-Pyu bo'yicha 5-9 bal) bo'lgan pasientlarda preparatning dozasiga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Jigar funktsiyasini og'ir buzilishi (Chayld-Pyu bo'yicha 10-15 bal) bo'lgan pasientlarda kariprazinning xavfsizligi va samaradorligi o'rganilmagan ("farmakokinetikasi" bo'limiga qarang). Jigar funktsiyasini og'ir buzilishi bo'lgan pasientlarda kariprazinni qo'llash tavsiya etilmaydi. 

Pediatrik populyasiyasi

18 yoshgacha bolalar va o'smirlarda kariprazinni qo'llash xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Ma'lumotlar mavjud emas.

Kariprazinni 1,5–6 mg dozalarda qo'llaganda eng ko'p uchraydigan noxush dori reaktsiyalari (NDR) (≥10%) akatiziya (19%) va parkinsonizm (17,5%) bo'lgan. Noxush ko'rinishlarning ko'pchiligi engil yoki o'rtacha og'irlik darajasida bo'lgan.

Noxush reaktsiyalarning ro'yxati

Shizofreniyada kariprazinni o'rganish yuzasidan o'tkazilgan tadqiqotlarning umumlashtirilgan ma'lumotlariga asoslangan, quyida sanab o'tilgan noxush reaktsiyalar a'zolarning tizimlari sinfi va qo'llanilishi afzal ko'rilgan atamalar bo'yicha taqsimlangan. 

Noxush reaktsiyalar uchrash tezligiga muvofiq keltirilgan: juda tez-tez – 1/10 buyurishlar (≥10%); tez-tez – 1/100 buyurishlar (≥1% va <10%); tez-tez emas – 1/1 000 buyurishlar (≥0,1% va <1%); kam hollarda – 1/10 000 buyurishlar (≥0,01% i <0,1%); juda kam hollarda – 1/10 000 buyurishlar (<0,01%); uchrash tezligi noma'lum – NDR uchrash tezligini baholash uchun ma'lumot etarli emas. Noxush reaktsiyalar har bir uchrash tezligi guruhida jiddiylik darajasini kamayishi tartibida keltirilgan.

Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: anemiya, eozinofiliya.

Kam hollarda: neytropeniya.

Immun tizimi tomonidan buzilishlar

Kam hollarda: o'ta yuqori sezuvchanlik.

Endokrin tizimi tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: qonda tireotrop gormon kontsentrasiyasini pasayishi.

Kam hollarda: gipotireoidizm.

Moddalar almashinuvi va oziqlanishni buzilishlari

Tez-tez: tana vaznini ortishi, ishtahani pasayishi, ishtahani kuchayishi, dislipidemiya.

Tez-tez emas: qon zardobida natriy miqdorini buzilishi, qon zardobida glyukoza kontsentrasiyasini oshishi, qandli diabet.

Ruhiyatni buzilishi

Tez-tez: uyquni buzilishi1, xavotir.

Tez-tez emas: suisidal harakatlar, deliriy, depressiya, libidoni pasayishi, libidoni kuchayishi, erektil disfunktsiya.

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: akatiziya2, parkinsonizm3.

Tez-tez: lanjlik, bosh aylanishi, distoniya4, boshqa ekstrapiramid buzilishlar va harakat buzilishlari5.

Tez-tez emas: letargiya, dizesteziya, diskineziya6, kechki diskineziya.

Kam hollarda: tutanoq xurujlari /tirishishlar, amneziya, afaziya;

Uchrash tezligi noma'lum: xavfli neyroleptik sindrom.

Ko'rish a'zosi tomonidan buzilishlar

Tez-tez: ko'rishni xiraligi.

Tez-tez emas: ko'zni ta'sirlanishi, ko'z ichki bosimini oshishi, akkomodasiyani buzilishi, ko'rish o'tkirligini susayishi.

Kam hollarda: fotofobiya, katarakta.

Eshitish a'zolari va labirint tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: vertigo.

Yurak tomonidan buzilishlar

Tez-tez: taxiaritmiya.

Tez-tez emas: yurak o'tkazuvchanligini buzilishi, bradiaritmiya, EKG da QT intervalini uzayishi, EKG da T to'lqinini buzilishi.

Qon tomirlari tomonidan buzilishlar

Tez-tez: arterial bosimni oshishi.

Tez-tez emas: arterial bosimni pasayishi.

Nafas olish tizimi, ko'krak qafasi va ko'ks oralig'i a'zolari tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: hiqichoq.

Me'da-ichak yo'llari tomonidan buzilishlar 

Tez-tez: ko'ngil aynishi, qabziyat, qusish.

Tez-tez emas: gastroezofageal reflyuks kasalligi.

Kam hollarda: disfagiya.

Jigar va o't yo'llari tomonidan buzilishlar

Tez-tez: "jigar" fermentlari faolligini oshishi.

Tez-tez emas: qonda bilirubin miqdorini oshishi.

Uchrash tezligi no'malum: toksik gepatit.

Teri va teri osti to'qimalari tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: qichishish, toshma.

Skelet-mushak tizimi va biriktiruvchi to'qimalar tomonidan buzilishlar

Tez-tez: qon zardobi kreatinfosfokinazasi faolligini oshishi.

Kam hollarda: rabdomioliz.

Buyrak va siydik chiqarish yo'llari tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: dizuriya, pollakiuriya.

Homiladorlikni kechishiga, tug'ruqdan keyingi va perinatal holatlarga ta'siri

Uchrash tezligi noma'lum: chaqaloqlarda bekor qilish sindromi ("homiladorlik va emizish davrida qo'llanilishi" bo'limiga qarang).

Umumiy buzilishlar va yuborish joyida buzilishlar

Tez-tez: toliqish.

Tez-tez emas: chanqoq.

1uyquni buzilishi: uyqusizlik, g'ayrioddiy/dahshatli tushlar ko'rish, uyquning tsirkad ritmini buzilishi, dissomniya, gipersomniya, uyquga ketishni buzilishi, intrasomnik buzilishlar, dahshatli tushlar ko'rish, uyquni buzilishi, somnambulizm, uyqudan erta uyg'onish.

2akatiziya: akatiziya, psixomotor o'ta yuqori faollik, betoqatlik.

3parkinsonizm: akineziya, bradikineziya, bradifreniya, "tishli g'ildirak" turidagi rigidlik, ekstrapiramid buzilishlar, yurishni buzilishi, gipokineziya, bo'g'imlarda tanglik, tremor, niqobsimon yuz, mushaklar rigidligi, tayanch-harakat apparatining tangligi, ensa mushaklari rigidligi, parkinsonizm.

4distoniya: blefarospazm, distoniya, mushaklarni zo'riqishi, oromandibulyar distoniya, qiyshiq bo'yin, trizm.

5boshqa ekstrapiramid va harakatlanish buzilishlari: muvozanatni buzilishi, bruksizm, so'lak oqishi, dizartriya, yurishni beqarorligi, glabellyar refleksni buzilishi, paylar refleksini susayishi, harakat buzilishlari, "bezovta oyoqlar" sindromi, so'lak ajralishini kuchayishi, til harakatilarini buzilishi.

6diskineziya: xoreoatetoz, diskineziya, yuz burushtirishlar, okulogir kriz, til protruziyasi.

Ayrim noxush reaktsiyalarning ta'rifi

Ko'r gavharini xiralashishi /katarakta

Kariprazinning klinika oldi tadqiqotlarida kataraktani rivojlanishi kuzatilgan. Shuning uchun klinik tadqiqotlarda kataraktani shakllanishi tirqishli lampa yordamida ko'zni tekshirish orqali izchil nazorat qilingan, kataraktasi bo'lgan pasientlar esa, tadqiqotdan chiqarib yuborilgan. Shizofreniyani davolash uchun kariprazinni klinik ishlab chiqarish dasturi davomida ko'rishni buzilishisiz ko'z gavharini biroz xiralashishi bilan xarakterlovchi bir necha katarakta hollari qayd qilingan (13/3192; 0,4%). Bu pasientlarning ayrimlarida og'irlashtiruvchi omillari bo'lgan. Ko'rish a'zosi tomonidan eng ko'p qayd qilinadigan noxush ko'rinish ko'rishni noaniqligi hisoblanadi (plasebo: 1/683; 0,1%, kariprazin: 22/2048; 1,1%).

Ekstrapiramid simptomlar (EPS)

Qisqa muddatli tadqiqotlarda EPS rivojlanishi kariprazin, plasebo, risperidon va aripiprazol qabul qilgan pasientlarning muvofiq ravishda 27%, 11,5%, 30,7% va 15,1% da kuzatilgan. Akatiziya kariprazin, plasebo, risperidon va aripiprazol qabul qilgan pasientlarning muvofiq ravishda 13,6% 5,1% 9,3% va 9,9% da qayd qilingan. Parkinsonizm kariprazin, plasebo, risperidon va aripiprazol qabul qilgan pasientlarning muvofiq ravishda 13,6%; 5,7%; 22,1% va 5,3% da kuzatilgan. Distoniya kariprazin, plasebo, risperidon va aripiprazol qabul qilgan pasientlarning muvofiq ravishda 1,8%; 0,2%; 3,6% va 0,7% da qayd etilgan. 

Terapevtik samarani saqlanishini o'rganish yuzasidan uzoq muddatli tadqiqotining plasebo-nazoratli fazasida EPS plasebo guruhidagi 3,0% ga nisbatan, kariprazin guruhidagi pasientlarning 13,7% da kuzatilgan. Akatiziya kariprazin qabul qilgan pasientlarning 3,9%, da va plasebo qabul qilgan pasientlarning 2,0% da kuzatilgan. Parkinsonizm kariprazin va plasebo guruhlaridagi pasientlarning muvofiq ravishda 7,8% va 1,0% da qayd etilgan. 

Negativ simptomatikani o'rganish yuzasidan tadqiqotda EPS kariprazin guruhidagi 14,3% pasientda va risperidon guruhidagi 11,7% pasientda aniqlangan. Akatiziya kariprazin qabul qilgan 10,0% pasientda va risperidon qabul qilgan 5,2% pasientda kuzatilgan. Parkinsonizm kariprazin va risperidon guruhlaridagi pasientlarining muvofiq ravishda 5,2% va 7,4% da qayd qilingan. Ko'pchilik hollarda EPS engil va o'rtacha og'irlikda bo'lgan va EPSni davolash bo'yicha oddiy dori preparatlari bilan bartaraf qilingan. EPS bilan bog'liq NDR sababli davolashni bekor qilishlar soni juda past bo'lgan. 

Venoz tromboemboliya (VTE)

Antipsixotik preparatlar qo'llanganda venoz tromboemboliya, shu jumladan uchrash tezligi aniqlanmagan o'pka arteriyasi tromboemboliyasi va chuqur venalar trombozi qayd qilingan.

Jigar transaminazalari faolligini oshishi

Antipsixotik preparatlar qo'llanganda ko'p hollarda jigar transaminazalari (Alt, ast) faolligini oshishi qayd qilingan. Kariprazinning klinik tadqiqotlarida Alt, ast faolligini oshishi soni kariprazin qabul qilgan pasientlarda 2,2%, risperidon qabul qilgan pasientlarda 1,6% ni va plasebo qabul qilgan pasientlarda 0,4% ni tashkil qilgan. Kariprazin qo'llaganda jigarni shikastlanishi kuzatilmagan.

Tana vaznini o'zgarishi

Qisqa muddatli tadqiqotlarda kariprazin guruhida plasebo guruhiga nisbatan, tana vaznini birmuncha ko'proq: muvofiq ravishda 1 kg va 0,3 kg ga oshishi qayd qilingan. Terapevtik samarani saqlanib qolishini o'rganish yuzasidan o'tkazilgan uzoq muddatli tadqiqotda davolash davri oxirida dastlabki tana vaznining klinik sezilarli o'zgarishi qayd qilinmagan (kariprazin guruhida 1,1 kg va plasebo guruhida 0,9 kg). Tadqiqotning ochiq fazasida kariprazinni 20 hafta davomida qabul qilinganda 9,0% pasientlarda tana vaznini potentsial klinik sezilarli o'sishi (ya'ni kamida 7% ga o'sishi) rivojlangan, ayni paytda ikki yoqlama yashirin fazasida esa, tana vaznini potentsial klinik sezilarli o'sishi, kariprazinni ochiq tartibda 20 hafta davomida qabul qilgandan keyin plasebo guruhiga randomizasiya qilingan 7,1% pasientga nisbatan, kariprazinni qabul qilishni davom ettirgan 9,8% pasientda rivojlangan. Negativ simptomatikani o'rganish yuzasidan o'tkazilgan tadqiqotda tana vaznini o'rtacha o'zgarishi kariprazin qabul qilinganda–0,3 kg ni va risperidon qabul qilinganda esa +0,6 kg ni tashkil qilgan, tana vaznining potentsial klinik sezilarli o'sishi esa, kariprazin guruhida 6% pasientda va risperidon guruhida 7,4% pasientda kuzatilgan. 

QT intervalini uzayishi

Kariprazin va uning asosiy faol metabolitlari, dezmetilkariprazin va didezmetilkariprazinlarning metabolizmi asosan CYP3A4 izofermenti va kamroq darajada CYP2D6 izofermenti tomonidan amalga oshadi.

CYP3A4 izofermenti ingibitorlari   

CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitori bo'lgan ketokonazol kariprazin bilan birga qisqa muddat (4 sutka) qabul qilinganda, faqat bog'lanmagan moddalar yoki bog'lanmagan va bog'langan komponentlarning yig'indisini hisobga olinishidan qat'iy nazar, qon plazmasida kariprazinning umumiy ekspozisiyasini (kariprazin va uning faol metabolitlari yig'indisi) ikki marta oshishiga sabab bo'lgan.

Kariprazinning faol metabolitlarini yarim chiqarilishi davrining uzoqligini nazarda tutib, uzoqroq muddat bir vaqtda qabul qilinganda qon plazmasida kariprazinning umumiy ekspozisiyani yanada ortishini kutish mumkin. Shunday qilib, kariprazinni CYP3A4 izofermentining kuchli va o'rtacha ingibitorlari (masalan, boseprevir, klaritromisin, kobitsistat, indinavir, Itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromisin, vorikonazol, diltiazem, eritromisin, flukonazol, verapamil) bilan bir vaqtda qabul qilish mumkin emas ("qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar" bo'limiga qarang). Greypfrut sharbatini iste'mol qilishdan saqlanish kerak.

CYP3A4 izofermenti induktorlari

Kariprazinni CYP3A4 izofermentining kuchli va o'rtacha induktorlari bilan qabul qilish qon plazmasida kariprazinning umumiy ekspozisiyani yaqqol kamayishiga olib kelishi mumkin, demak, kariprazinni bir vaqtda CYP3A4 izofermentining kuchli va o'rtacha induktorlari (masalan, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, teshilgan qizilpoycha (Hypericum perforatum), bozentan, efavirenz, etravirin, Modafinil, naftsillin) bilan bir vaqtda qabul qilish mumkin emas ("qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar" bo'limiga qarang). 

CYP2D6 izofermenti ingibitorlari

CYP2D6 izofermenti yordamidagi metabolik yo'l kariprazinning biotransformasiyasida ikkinchi darajali rol o'ynaydi; metabolizm asosan CYP3A4 izofermenti tomonidan amalga oshiriladi ("farmakokinetikasi" bo'limiga qarang). Demak, CYP2D6 izofermenti ingibitorlarining kariprazinning biotransformasiyasiga sezilarli ta'sir ko'rsatish ehtimoli juda kam.

Kariprazinning boshqa dori vositalariga ta'sir etish xususiyati

R-glikoprotein (P-gp) ning substratlari 

Kariprazin ichakda nazariy maksimal kontsentrasiyada in vitro sharoitida P-gp ni ingibitsiya qiladi. Bu ta'sirning klinik ahamiyati to'liq aniqlanmagan, shunday bo'lsa-da, Dabigatran va digoksin kabi tor terapevtik diapazonga ega P-gp substratlarini qo'llanilishi qo'shimcha kuzatuv va dozaga tuzatish kiritishni talab qilishi mumkin.

Gormonal kontratseptivlar

Hozirgi vaqtda kariprazinning tizimli ta'sir qiluvchi gormonal kontratseptivlarning samaradorligini pasaytirish xususiyatiga ega yoki ega emasligi noma'lum, shuning uchun tizimli ta'sirga ega gormonal kontratseptivlarni qabul qilayotgan ayollar qo'shimcha ravishda kontratsepsiyaning to'siqli usulidan foydalanishlari kerak.

Farmakodinamik o'zaro ta'sirlar

Kariprazinni Markaziy nerv tizimiga ta'sirini hisobga olib, Reagila® preparatini Markaziy ta'sirga ega boshqa dori preparatlari va alkogol bilan ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.

1 yoki 4 (1.5 mg va 3 mg li dozalar uchun), yoki 4 (4.5 mg 6 mg li dozalar uchun) kontur uyali o'ramdan davlat va rus tillaridagi tibbiyotda qo'llanilishiga doir yo'riqnomasi bilan birga karton qutiga joylangan.

Kariprazinning ta'sir mexanizmi to'liq ma'lum emas. Shunday bo'lsa-da, kariprazinning terapevtik ta'sir samarasi D3-, D2-dofamin reseptorlariga nisbatan (Ki qiymati 0,49–0,71 nmol/l ga nisbatan muvofiq ravishda 0,085–0,3 nmol/l) va 5-HT1A-serotonin reseptorlariga nisbatan (Ki qiymati 1,4–2,6 nmol/l) qisman agonizmi kombinasiyasi va 5-HT2B - va 5-HT2A-serotonin reseptorlari va N1-gistamin reseptorlariga nisbatan (Ki qiymatlari muvofiq ravishda 0,58–1,1 nmol/l, 18,8 nmol/l va 23,3 nmol/l) antagonizmi bilan ta'minlanishi taxmin qilinadi. Kariprazin 5-NT2S-serotonin va alfa1-adrenoreseptorlariga nisbatan past affinlikka ega (Ki qiymatlari muvofiq ravishda 134 nmol/l va 155 nmol/l). Kariprazin muskarin xolinergik reseptorlariga nisbatan ahamiyatli affinlikka ega emas (ik 50>1000 nmol/l). Ikkita asosiy faol metaboliti, dezmetilkariprazin va didezmetilkariprazin, dastlabki ta'sir etuvchi moddaga o'xshash reseptorlar bilan bog'lanish profili va in vitro sharoitida funktsional faollik profiliga ega.

Farmakodinamik samaralari 

In vivo sharoitidagi klinika oldi tadqiqotlari kariprazin farmakologik samarali dozalarda ham D3-reseptorlari, ham D2-reseptorlari bilan bir xil darajada bog'lanishini ko'rsatdi. Shizofreniyasi bo'lgan bemorlarda 15 kun davomida terapevtik diapazondagi dozalarda kariprazinni bosh miyaning D3 va D2-dofamin reseptorlari bilan (asosan D3-reseptorlari ko'p bo'lgan sohalarda) dozaga bog'liq bog'lanishi kuzatilgan.

Kariprazinning QT intervaliga ta'siri shizofreniya yoki shizoaffektiv buzilishlari bo'lgan bemorlarda o'rganilgan. 129 nafar pasientda preparat buyurilishidan oldin va muvozanat holatiga erishilganidan keyin 12 soat davomida EKG Xolter monitoringi ma'lumotlari olingan. Kariprazinni terapevtik dozalardan yuqori dozalarda (sutkada 9 mg yoki sutkada 18 mg) qo'llanilganda QT intervalini uzayishi kuzatilmagan. Kariprazinni tadqiqot doirasida qabul qilgan pasientlarda QTc intervalni dastlabki ko'rsatkichdan na ≥60 MS ga uzayishi, na QTc ni >500 MS ga uzayishi qayd qilingan.

Klinik samaradorligi

Qisqa muddat qo'llangandagi samaradorligi

Kariprazinning o'tkir shizofreniyada samaradorligi 18 yoshdan 60 yoshgacha bo'lgan 1754 nafar pasient ishtirokidagi ko'p markazli, xalqaro, randomizasiyalangan, ikki yoqlama yashirin, plasebo-nazoratli uchta 6-haftalik tadqiqotda o'rganilgan. O'tkir shizofreniyani o'rganish bo'yicha barcha tadqiqotlarda birlamchi yakuniy nuqta 6 hafta davolashdan so'ng pozitiv va negativ sindromlar shkalasi (PANSS) bo'yicha dastlabki umumiy baholashning o'zgarishi, ikkilamchi yakuniy nuqta 6 hafta davolashdan so'ng kasallik og'irligi (CGI-S) haqida umumiy klinik taassurot shkalasi bo'yicha dastlabki baholashning o'zgarishi bo'lgan. Kariprazinning 1,5 mg, 3,0 mg va 4,5 mg va risperidonning 4,0 mg li fiksasiyalangan dozalarda qo'llab tahlil sezuvchanligi uchun o'tkazilgan xalqaro plasebo-nazoratli tadqiqotda kariprazin va faol nazorat preparatining barcha dozalari uchun plaseboga nisbatan birlamchi va ikkilamchi yakuniy nuqtalarning statistik ishonchli yaxshilanishi namoyish etilgan. Kariprazinning 3,0 mg va 6,0 mg va aripiprazolning 10 mg li fiksasiyalangan dozalarda qo'llab tahlil sezuvchanligi uchun o'tkazilgan boshqa xalqaro plasebo-nazoratli tadqiqotda kariprazinning ikkala dozasi va faol nazorat ham birlamchi, ham ikkilamchi yakuniy nuqtaning plaseboga nisbatan statistik ishonchli yaxshilanishiga olib kelgan. Kariprazinning 3,0–6,0 mg va 6,0–9,0 mg li fiksasiyalangan/o'zgaruvchan dozalarda qo'llab o'tkazilgan uchinchi xalqaro plasebo-nazoratli tadqiqotda kariprazinning dozasi ikkala guruhi ham birlamchi, ham ikkilamchi yakuniy nuqtaning plaseboga nisbatan statistik ishonchli yaxshilanishiga olib kelgan.

Birlamchi yakuniy nuqtaning o'zgarishi natijalari quyidagi 1 jadvalda umumlashtirilgan. Ikkilamchi yakuniy nuqta (CGI) va qo'shimcha nuqtalarning o'zgarishi natijalari birlamchi yakuniy nuqta bo'yicha olingan ma'lumotlarni tasdiqladi. 

1 jadval. Shizofreniyani zo'rayishini o'rganish bo'yicha tadqiqotlarda 6 haftadan so'ng PANSS shkalasi bo'yicha dastlabki umumiy baholashning o'zgarishlari—ITT tekshiruvi

Dastlab

o'rtacha ± O'KO o'zgarish

o'rtacha EKU (SX) preparatlar bilan plasebo orasidagi farqlar (95% II) R qiymati

PANSS shkalasi bo'yicha umumiy baholash (MMRM modeli)

RGH-MD-16 tadqiqoti (n=711)

Plasebo 97,3 ± 9,22 -13,29 (1,82) — —

Kariprazin sutkada 1,5 mg 97,1 ± 9,13 -21,27 (1,77) -7,97 (-12,94, -3,01) 0,0017

Kariprazin sutkada 3 mg 97,2 ± 8,66 -21,45 (1,74) -8,16 (-13,09, -3,22) 0,0013

Kariprazin sutkada 4,5 mg 96,7 ± 9,01 -23,77 (1,74) -10,48 (-15,41, -5,55) < 0,0001

Risperidon 4 mg 98,1 ± 9,50 -29,27 (1,74) -15,98 (-20,91, -11,04) < 0,0001*

RGH-MD-04 tadqiqoti (n=604)

Plasebo 96,5 ± 9,1 -14,3 (1,5) — —

Kariprazin sutkada 3 mg 96,1 ± 8,7 -20,2 (1,5) -6,0 (-10,1, -1,9) 0,0044

Kariprazin sutkada 6 mg 95,7 ± 9,4 -23,0 (1,5) -8,8 (-12,9, -4,7) < 0,0001

Aripiprazol sutkada 10 mg 95,6 ± 9,0 -21,2 (1,4) -7,0 (-11,0, -2,9) 0,0008*

RGH-MD-05 tadqiqoti (n=439)

Plasebo 96,6 ± 9,3 -16,0 (1,6) — —

Kariprazin sutkada 3 dan 6 mg gacha 96,3 ± 9,3 -22,8 (1,6) -6,8 (-11,3, -2,4) 0,0029

Kariprazin sutkada 6 dan 9 mg gacha 96,3 ± 9,0 -25,9 (1,7) -9,9 (-14,5, -5,3) < 0,0001

Di – ishonchli interval; ITT – barcha randomizasiyalangan pasientlar tekshiruvi; EKU – eng kichik kvadratlar usuli; PANSS –pozitiv va negativ sindromlar shkalasi; O'KO – o'rtacha kvadrat og'ish; SX – standart xato. 

*plaseboga nisbatan farq

Uzoq muddat qo'llangandagi samaradorligi

Kariprazinning antipsixotik ta'sirini saqlanib qolishi preparatni qo'llanishini to'xtatish bilan o'tkazilgan uzoq muddatli randomizasiyalangan klinik tadqiqotda o'rganilgan. Shizofreniyani zo'rayishi simptomlari bo'lgan hammasi bo'lib 751 nafar pasientlar 20 hafta davomida kariprazinni sutkada 3-9 mg dozada qabul qilishgan, bunda 337 nafar pasient kariprazinni sutkada 3 dan 6 mg dozalarda qabul qilishgan. Pasientlarning ahvoli barqarorlashganidan so'ng, ularni 72 haftagacha muddat davom etgan ikki yoqlama yashirin tartibda kariprazinni 3 yoki 6 mg li fiksasiyalangan dozada (n=51) yoki plasebo (n=51) qabul qilishga randomizasiya qilingan. Kasallikni qaytalanishi rivojlanishigacha o'tgan vaqt tadqiqotning birlamchi yakuniy nuqtasi bo'lib hisoblangan. Tadqiqot oxiriga kelib, shizofreniya simptomlari plasebo qabul qilgan pasientlarning 49,0% va kariprazin qabul qilganlarning 21,6% ida qaytadan kuzatilgan. Shunday qilib, kasallikni qaytalanishi rivojlanishigacha vaqt (25-chi persentil asosida aniqlanganda 326 kunga nisbatan 92 kun) kariprazin guruhida plasebo (p=0,009) guruhiga nisbatan ishonchli uzoqroq bo'lgan.

Asosan negativ simptomatikasi bo'lgan shizofreniya bilan og'rigan pasientlarda samaradorlik

Asosan negativ simptomatikasi bo'lgan shizofreniyani davolashda kariprazin samaradorligi 26-haftali, ko'p markazli, ikki yoqlama yashirin, faol nazorat preparati bilan o'tkazilgan klinik tadqiqotda o'rganilgan. Kariprazin (dozalar diapazoni 3-6 mg, maqsadli doza 4,5 mg) asosan barqaror negativ simptomatikasi bo'lgan shizofreniya bilan xastalangan pasientlarda (n=461) risperidon (dozalar diapazon 3-6 mg, maqsadli doza 4 mg) bilan qiyoslab o'rganilgan. 86% pasient 55 dan yosh, ularning 54% i esa erkaklar bo'lgan.

Asosan barqaror negativ simptomatika, yuqori darajadagi negativ simptomlari va past darajadagi pozitiv simptomlari bo'lgan kamida 6 oy davom etuvchi simptomatika sifatida aniqlangan [(PANSS shkalasi bo'yicha negativ simptomlar omili baholanishi ≥24, PANSS ning 3 dan kamida 2 punkti bo'yicha baholanishi ≥4 (N1: tekislangan affekt; N4: abuliya; N6: nutqning o'ta kamligi) va PANSS shkalasi bo'yicha pozitiv simptomlar omilini baholanishi ≤19]. Ikkilamchi negativ simptomlari, masalan, o'rtacha va og'ir depressiya simptomlari yoki klinik yaqqol parkinsonizm (EPS) bo'lgan pasientlar tadqiqotdan chiqarilgan.

Ham kariprazin guruhi, ham risperidon guruhidagi pasientlarda samaradorlikning birlamchi yakuniy nuqtasining dastlabki qiymati - PANSS (PANSS-FSNS) shkalasi bo'yicha negativ simptomlar omili baholanishining (p <0,001) statistik ishonchli yaxshilanishi qayd qilingan. Shunday bo'lsada, 14-haftadan boshlab, risperidonga nisbatan kariprazinda statistik ishonchli farqlar (p=0,002) qayd qilingan (2 jadval). Ham kariprazin guruhi, ham risperidon guruhidagi pasientlarda samaradorlikning ikkilamchi yakuniy nuqtasining dastlabki qiymati – shaxsiy va ijtimoiy faoliyat ko'rsatish shkalasi bo'yicha umumiy baholanishning (PSP) (p <0,001) statistik ishonchli yaxshilanishi qayd qilingan. Shunday bo'lsada, 10-haftadan boshlab, risperidonga nisbatan kariprazinda statistik ishonchli farqlar (p=0,001) qayd qilingan (2 jadval).

Kasallikning og'irligi (p=0,005) va ahvolni yaxshilanishi (p <0,001) to'g'risidagi umumiy klinik taassurot shkalalari bo'yicha baholanishlardagi farqlar va shuningdek PANSS-FSNS shkalasi bo'yicha ahvolni yaxshilanish darajasi (26-haftada PANSS FSNS bo'yicha yaxshilanish ≥30%; p=0,003) samadorlikning birlamchi va ikkilamchi yakuniy nuqtalarini baholash natijalarini isbotladi.

2 jadval RGH-188-005 tadqiqoti natijalarining xulosasi.

Samaradorlik ko'rsatkichi Kariprazin

O'rtacha EKU Risperidon

O'rtacha EKU preparatlar o'rtasidagi kutilgan farqlar II 95% r qiymati

PANSS-FSNS ni baholash dastlabki qiymat 27,8 27,5 - - -

PANSS-FSNS ni 26-haftada baholash 18,5 19,6 - - -

PANSS-FSNS ni 26-haftaga kelib, CfB baholash -8,9 -7,4 1,5 -2,4; -0,5 0,002

PSP ni dastlabki umumiy baholash 48,8 48,2 - - -

PSP ni 26-haftada umumiy baholash 64,0 59,7 - - -

PSP ni 26-haftaga kelib CfB baholash 14,3 9,7 4.6 2,7; 6,6 <0,001

CfB (change from baseline) – dastlabki baholashga nisbatan o'zgarish.

Kapsulalar 3 mg. Qattiq jelatin kapsulalar, o'lchami № 4. Kapsula qopqoqchasi – yashil tiniq bo'lmagan, kapsula korpusi – oq tiniq bo'lmagan. Kapsula korpusiga qora rangda "GR 3" yozuvi tushirilgan. Kapsula ichidagisi - oq yoki sarg'ish-oq rangli kukun.

Kapsulalar 4,5 mg. Qattiq jelatin kapsulalar, o'lchami № 4. Kapsula qopqoqchasi – yashil tiniq bo'lmagan, kapsula korpusi – yashil tiniq bo'lmagan. Kapsula korpusiga oq rangda "GR 4.5" yozuvi tushirilgan. Kapsula ichidagisi - oq yoki sarg'ish-oq rangli kukun.

Kapsulalar 6 mg. Qattiq jelatin kapsulalar, o'lchami № 3. Kapsula qopqoqchasi – binafsha tiniq bo'lmagan, kapsula korpusi – oq tiniq bo'lmagan. Kapsula korpusiga qora rangda "GR 6" yozuvi tushirilgan. Kapsula ichidagisi - oq yoki sarg'ish-oq rangli kukun.

Davolash: dozani oshirib yuborilishini davolash - nafas yo'llarini adekvat o'tkazuvchanligini ta'minlash, oksigenasiya va ventilyasiya shuningdek simptomatik davolashni o'z ichiga oladi. Zudlik bilan yurak-qon tomir tizimi faoliyatining monitoringini, shu jumladan yurak ritmining yuz berishi mumkin bo'lgan buzilishlarini aniqlash uchun elektrokardiogrammani uzluksiz nazoratini boshlash kerak. Og'ir ekstrapiramid simptomlar rivojlanganda antixolinergik preparatlarni buyurish lozim. Kariprazinning qon plazmasi oqsillari bilan yuqori darajada bog'lanishi tufayli, gemodializ ehtimol, samarali bo'lmasa kerak. Pasient to'liq sog'ayguniga qadar izchil tibbiy kuzatuv ostida bo'lishi kerak. Kariprazin uchun spesifik antidot mavjud emas.