ALEKSAN inyeksiya uchun eritma 100mg 20mg/ml

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

1. DORI VOSITASINING NOMI

Aleksan^®

In‘eksiya va infuziya uchun eritma

2. MIQDORIY VA SIFAT TARKIBI

Aleksan^® 100: 5 ml eritma 1 ta flakon 100 mg sitarabin (20 mg/ml) saqlaydi.

Aleksan^® 500: 10 ml eritma 1 ta flakon 500 mg sitarabin (50 mg/ml) saqlaydi.

Aleksan^® 1000: 20 ml eritma 1 ta flakon 1000 mg sitarabin (50 mg/ml) saqlaydi.

Yordamchi moddalarning to‘liq ro‘yxati 6.1 bo‘limda berilgan.

3. DORI SHAKLI

In‘eksiya va infuziya uchun eritma.

Tiniq, rangsiz eritma.

4. KLINIK MA‘LUMOTLAR

4.1. Qo‘llanilishi

Aleksan kattalarni davolash uchun qo‘llaniladi.

1. Standart davolash:

Sitarabin quyidagi kasalliklari bo‘lgan bemorlarni klinik remissiyada induksion davolash va (yoki) samarani bir maromda ushlab turuvchi davolash uchun sitostatik bo‘lib hisoblanadi:

• o‘tkir nolimfoblast leykoz;
• o‘tkir limfoblast leykoz;
• o‘tkir mieloid leykoz;
• diffuz gistiositar limfoma (yuqori xavf darajasidagi noxodjkin limfomasi)

2. Sitarabinni yuqori dozalari bilan quyidagi kasalliklari bo‘lgan bemorlarni davolashda qo‘llash mumkin:

• o‘tkir refrakter nolimfoblast leykoz;
• o‘tkir refrakter limfoblast leykoz;
• surunkali mieloid leykozdagi blastli xuruji;
• alohida xavfli leykoz, masalan, ximioterapiya va/yoki nur terapiyasidan keyingi ikkilamchi karsiiomali o‘tkir leykoz;
• refrakter noxodjkin limfomasi.

4.2. Doza va qo‘llash usullari

Dozalar

Aleksan bilan davolash sitostatiklarni qo‘llash bo‘yicha tajribaga ega bulgan shifokor nazorati ostida o‘tkazilishi kerak.

Shuni nazarda tutish kerakki, preparatning plazamadagi samarali miqdori 0,01 dan 0,15 mkg/ml gacha ni tashkil qiladi. Doza aniq va individual tanlanishi kerak, tana yuzasi maydoniga (TYUM) nisbatan mos bo‘lishi afzaldir.

Sitarabin boshqa sitostatik preparatlar bilan birga murakkab sxemalarda davolashda ishlatiladi.

Dozalashga nisbatan faqat umumiy tavsiyalarni berish mumkin. Aniq dozalash uchun mahsus adabiyotlarda davolash protokollarini ko‘ring.

Jigar yoki buyraklar faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlar

Jigar yoki buyraklar faoliyati susaygan pasientlarda ushbu preparatni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak, dozasi zaruriyatga ko‘ra kamaytirilishi zarur, shuningdek 4.4. bo‘limga qarang.

Keksa pasientlar

60 yoshdan katta keksa pasientlarni yuqori dozalarda davolashni faqatgina xavf va foydani diqqat bilan taxlil qilgandai so‘ng amalga oshirish kerak.

Standart doza

a) O‘tkir leykozlarda induksion davolash:

v/i in‘eksiya sutkada 100-200 mg/m² TYUM;

v/i in‘eksiya sutkada 100-200 mg/m² TYUM.

Yuqorida ko‘rsatilgan dozalar nisbiy hisoblanadi va ishlatilayotgan davolash sxemasiga mos ravishda tuzatish kiritish kerak.

Davolash davomiyligi klinik va morfologik (suyak ko‘migi) tekshiruvlar natijalariga mos ravishda belgilanadi. Pasient 7 kun davomida davolanishi mumkin, suyak ko‘migini tiklanishi uchun kurslar orasidagi interval 7-9 kunii tashkil etadi. Shundan so‘ng remissiyagacha yoki toksiklik yuzaga kelguncha konsolidasion sikllar (ko‘proq qisqartirilgan) amalga oshiriladi. Shuningdek, davolashni suyak ko‘migi gipoplaziyasi rivojlanguncha davom ettirish mumkin, buni o‘zlashtiraolish bo‘sag‘asi sifatida qarash kerak.

Davolash (ko‘proq qisqartirilgan) siklini qaytarishdan oldin, albatta davomiyligi 14 kundan kam bo‘lmagan muddatda yoki suyak ko‘migi tiklanguncha bo‘lgan davrda preparatni qabul qilmaslik zarur.

b) Leykemiyada amarani bir maromda tutib turuvchi davolash

Davolash tutib turuvchi doza va uni yuborish davolash sxemasiga bog‘liq.

75-100 mg/m² TYUM/sutka dozalari oyiga bir marta 5 kun davomida ketma-ket yoki xaftasiga

bir marta yuborilgan.

v) MNT kasalliklari

10-30 mg/m² TYUM/sutka, haftada uch marta, intratekal.

g) Limfoma

Ushbu kasallik odatda mos keladigan majmuaviy davolashni qo‘llash orqali davolanadi.

Yuqori dozalar bilan davolash

Agar dozalashda boshqa ko‘rsatma bo‘lmasa, doza 12 soat oraliqda 2-3 g/m² TYUM 4-12 marta qo‘llashni tashkil qiladi. Davolashning umumiy dozasi 36 g/m² TYUM dan oshmasligi kerak.

Umumiy doza va davolash davomiyligi davolovchi shifokor tomonidan belgilanishi kerak. Infuziya miqdoriga bog‘liq ravishda suyak ko‘migi tiklangandan so‘ng davolash siklini takrorlash kerak.

Qo‘llash usullari

Vena ichiga uzluksiz tomchilab, shuningdek vena ichiga, interatekal yoki teri ostiga yuborish uchun buyuriladi.

1) Standart davolashda

Sitarabinni quyidagicha yuborish mumkin:

Vena ichiga uzluksiz tomchilab infuziya, vena ichiga in‘eksiya, intratekal in‘eksiya yoki alohida holatlarda teri ostiga in‘eksiya.

Sitarabinning qisqa yarim chiqarilish davri tufayli, uni vena ichiga in‘eksiya ko‘rinishida yuborilganda plazmadagi konsentrasiyasi bir soatdan kam vaqt ichida minimal terapevtik darajadan pastga tushadi. Shuning uchun sutkalik dozani bir xil vaqt oralig‘ida ikki yoki ko‘prok qismga bo‘lish talab etiladi. Infuziya uchun sitarabin eritmasini tayyorlashga fiziologik eritma yoki 5% li glyukoza eritmasini ishlatish mumkin. Uzok vaqt infuziya o‘tkazish buyicha ma‘lumotlarda infuziya davomiyligi 8-12 soatdan 120-168 soatgacha bo‘lgan diapazonda o‘zgaradi. Bir marta vena ichiga in‘eksiya bilan o‘sha dozada to‘xtovsiz tomchilab infuziyani o‘tkazishni solishtirganda me‘da-ichak yo‘llari tomonidan o‘zlashtiraolmaslik yanada ko‘proq ifodalanishiga olib keladi.

Intratekal in‘eksiya uchun 5-8 ml orqa miya suyuqligini chiqarib olish, in‘eksiya uchun eritma bilan shprisda aralashtirish va sekin yuborish tavsiya etiladi. Bunday usul bilan yuborishda odatda tizimli toksiklik rivojlanmaydi. Teri ostiga in‘eksiyani alohida holatlarda, odatda faqat samarani bir maromda tutib turuvchi davolashda amalga oshiriladi. Shish rivojlanishini oldini olish uchun teri ostiga yuborishdan ehtiyot bo‘lish kerak.

2) Yuqori dozalar bilan davolash

Sitarabinni 1-3 soatlik vena ichiga infuziya yuli bilan yuboriladi.

Agar perfuzor ishlatilayotgan bo‘lsa, sitarabinni suyultirilmagan holatda yuborish mumkin. Infuziya uchun suyultirilgan eritmani tayyorlash uchuy fiziologik eritma yoki 5% li glyukoza eritmasini ishlatish mumkin.

Aleksanning barcha preparatlari o‘zaro mos tushadi va individual dozani olish uchun qo‘shish mumkin. Shunday qilib, dori vositasi to‘liqligicha, hech qanday qoldiqlarsiz ishlatilishi mumkin.

Ilova. Suyultirish uchun konservantlar saqlovchi eritmalarni qo‘llash mumkin emas. Ayniqsa, bu intratekal yuborish va yuqori dozalar bilan davolashda muhimdir.

4.3. Qo‘llash mumkin bo‘lmgan holatlar

• Ta‘sir etuvchi modda yoki 6.1. bo‘limda sanab o‘tilgan har qanday yordamchi moddalarga nisbatan o‘ta yuqori sezuvchanlik bo‘lsa.
• Suyak ko‘migi faoliyati susayishi mavjud pasientlar ushbu preparatni qabul qilishlari mumkin emas.
• Jigar va (yoki) buyraklar faoliyatini og‘ir buzilishlari, mavjud bo‘lgan og‘ir infeksiyalar, me‘da-ichak yaralari va yaqinda o‘tkazilgan operasiya.
• Etiologiyasi xavfsiz bo‘lgan anemiya/eritrositopeniya, leykopeniya va (yoki) trombositopeniyada (masalan, suyak ko‘migi aplaziyasi), davolovchi shifokor sitarabin bilan davolash ushbu pasientga ko‘prok foydali muqobil hisoblagan xolatdan tashqari.
• Xomiladorlik va emizish (4.6 bo‘limga qarang).
• Sitarabinni brivudin, sirovudin va ularning analoglari bilan birga qo‘llash mumkin emas. Brivudin, sirovudin va ularning analoglari digidropirimidiidegidrogenazani (DPD) fermentini susaytiruvchisi hisoblanadi, u 5-FU parchalaydi (shuningdek, 4.4 va 4.5. bo‘limga qarang).

4.4. Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari

Sitarabin faqat stasionar sharoitida va onkologik kasalliklarda ximioterapiya sohasida tajribaga ega bo‘lgan shifokorlar tomonidan bajarilishi kerak. Ampula bilan ishlayotganda ehtiyotkorlikning standart chora-tadbirlariga (ximoya ko‘zoynagi, qo‘lqoplar, burun va og‘iz himoyasi, imkoniyatga qarab tortuvchi ventilyasiya) rioya qilinishi kerak. Pasient holatini nazorat qilish uchun asbob-uskunalarning yetarliligiga va zarur holatlarda mos keladigan choralarni qabul qilishga alohida e‘tibor qaratish kerak.

Sitarabin yaqqol mielosupressiv samara ko‘rsatadi. Anamnezida dorilar tomonidan chaqirilgan suyak ko‘migi faoliyatini susayishi aniqlangan pasientlarda daavolashni ehtiyotkorlik bilan boshlash kerak.

Ushbu prepartni qabul qilayotgan pasientlar alohida nazorat ostida bo‘lishlari kerak. Bundan tashqari davolashni boshlashdan oldin leykositlar va trombositlar miqdorini xar kuni aniqlash zarur. Umuman, trombositlar va leykositlar miqdorini iloji boricha tez-tez aniqlash kerak va bu ko‘rsatkichlarni davolash tugatilgandan so‘ng doimiy nazorat qilish kerak. Bu intratekal yo‘l orqali yuborishga ham tegishlidir.

Agar medikamentoz davolash tomonidan chaqirilgan suyak ko‘migi faoliyati susayishi trombositlar <50000 yoki granulositlar <1000/mm³ olib kelsa, preparat bilan davolash ni to‘xtatish yoki muvofiqlashtirish kerak.

Preparatni bekor qilgandan so‘ng periferik qondagi shaklli elementlarning miqdori pasayishda davom etishi mumkin va preparatni yuborish tugatilgandan so‘ng 5-7 sutkada eng pastki nuqtaga yetadi. Davolashga ko‘rsatma bo‘lgan holatda, agar suyak ko‘migini (suyak ko‘migini navbatdagi tekshiruvi davomida) qayta tiklanganligini ko‘rsatuvchi yaqqol belgilari bo‘lsa davolashni yangilash mumkin. Pasientlarda, ya‘ni ushbu preparatni periferik qon ko‘rsatkichlari “normaga kelguncha” yuborilmaydigan pasientlarda, monitoring talab etilmaydi.

Periferik qonda blast hujayralar topilmagandan so‘ng ham suyak ko‘migini doimiy ravishda tekshirib turish kerak.

Suyak ko‘migi faoliyatini susayishi bo‘lishi mumkin bo‘lgan letal asoratlarini (granulositopeniya va boshqa himoya mexanizmlarini buzilishi natijasida kelib chiqqan infeksiyalar, trombositopeniya natijasidagi qon ketishlar) davolash uchun mavjud bo‘lgan dori vositalari bo‘lishi kerak.

Boshqa sitostatik dori vositalari kabi, sitarabin ham o‘sma hujayralari tez parchalanishi natijasida giperurekemiya chaqirishi mumkin. Shifokor pasient qoni tarkibidagi siydik kislotasi miqdorini nazorat qilishi kerak va yuzaga kelgan asoratni bartaraf etish uchun talab etilishi mumkin bo‘lgan farmakologik chora-tadbirlar va ushlab turuvchi davolashni amalga oshirishga tayyor turish kerak. Yuqori darajadagi blast hujayralar yoki xajmli o‘sma massalari (noxodjkin limfoma) mavjud pasientlarda giperurikemiya profilaktikasini o‘tkazish tavsiya etiladi. Davoni tutib turish uchun vositalar bo‘lishi kerak.

Mavjud bo‘lgan buyrak va jigar faoliyatini yetishmovchiligida sitarabinni MNT ga nisbatan toksikligini oshishiga moyillik omili hisoblanadi. Sitarabin bilan davolashni ba‘zi eksperimental sxemalari MNT, me‘da-ichak yo‘llari yoki o‘pkalarga (sitarabinni qo‘llash bilan o‘tkaziladigan odatdagi davolashdagi zaxarlanishdan farqlanuvchi) nisbatan og‘ir va ba‘zida letal asoratlarni rivojlanishiga olib kelgan. Bu reaksiyalarga shox pardaga nisbatan qaytuvchan toksiklik, serebral va miyacha disfunksiyasi (odatda kaytuvchan), uyquchanlik, konvulsiyalar, og‘ir me‘da-ichak yaralari (shu jumladan peritonitga olib keluvchi ichakning kistoz pnevmatozi), sepsis, jigar abssessi va o‘pka shishi kiradi.

Yuqori dozalarda davolash: avval MNT kasalligi tufayli intratekal ximioterapiya yoki nur terapiyasi ko‘rinishida davolangan pasientlarda MNT tomonidan nojo‘ya ta‘sir xavfi yuqori.

O‘tkir limfatik bo‘lmagan leykozli bemorlarda yuqori dozalarda sitarabin, daunorubisin va asparginaza qo‘llanilgan konsolidasion davolashdan so‘ng periferik motor va sensor neyropatiya rivojlaiishi mumkin. Sitarabinni yuqori dozalarini qabul qilayotgan pasientlar neyropatiyaga tekshirilishlari lozim, chunki qaytmas nevrologik buzilishlarni oldini olish uchun dozaga tuzatish kiritish talab etilishi mumkin.

Sitarabinning yuqori dozalari bilan davolashdan so‘ng, kattalarda respirator distress sindromi va o‘pka shishi kabi o‘pkaga nisbatan toksik ta‘siri rivojlanishi mumkin.

Agar dozani vena ichiga tez yuborsa, pasientlarda preparat yuborilgandan so‘ng bir necha soat davomida ko‘ngil aynishi, qusish kuzatilishi mumkin. Agar dori vositasi infuziya ko‘rinishida yuborilsa, bu muammo kamroq ifodalanadi.

Sitarabinni odatdagi dozalarini boshqa dori vositalari bilan birga qabul qilgan pasientlarda qorinni bosganda sezgirlik (peritonit) va gvayak sinamasiga musbat reaksiyali kolit, neytropeniya va trombositopeniya aniqlangan. Ushbu pasientlarda konservativ davolash yaxshi natija bergan.

O‘ML bo‘lgan bolalarda sitarabinning odatdagi dozasini intratekal va vena ichiga yuborilganda, boshqa dori vositalari bilan birga qo‘llanganda kechiktirilgan progressiyalanuvchi, kuchayib boruvchi va letal falaji aniqlangan. Sitarabin bilan davolash davomida jigar va buyrak faoliyatini nazorat qilish kerak.

Buyrak va jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlarda alohida ehtiyot bo‘lish kerak. Sitarabin qabul qilayotgan pasientlarning suyak ko‘migi, buyrak va jigar faoliyatini muntazam tekshirib turish lozim.

Sitarabin jigarda metabolizmga uchragani tufayli, jigar zararlangan holatda tasir etuvchi moddaning samarasi kuchayadi. Samaraning kuchayishi buyrak faoliyati buzilishida ham namoyon bo‘ladi. Buyrak va (yoki) jigar yetishmovchiligida preparatning dozasi qondagi uning miqdorini nazorat qilgan holda muvofiq ravishda kamaytirilishi kerak. Buyrak va jigar faoliyatini, shuningdek siydik kislotasi miqdorini nazorat qilish kerak. Sitarabin bilan davolanguncha jigar disfunksiyasi mavjud bo‘lgan pasientlarda, ayniqsa sitarabinni yuqori dozalarini ehtiyotkorlik bilan, faqat foyda va xavf nisbatini diqqat bilan tahlil qilgandan so‘ng, qo‘llash kerak.

Suyak ko‘migi transplantasiyasiga tayyorlash jarayonida sitarabinni yuqori dozalarini siklofosfamid bilan majmuaviy ravishda eksperimental yuborilgandan keyin o‘lim holatigacha olib keluvchi kardiomiopatiya holati aniqlangan.

Ko‘p miqdorda suyuqlik qabul qilish kerak.

Kontraseptivlar

Sitarabin mutagen samaraga ega. Erkaklar davolanish davomida va davolanish to‘xtatilgandan sung 6 oy davomida farzandlik bo‘lishlari mumkin emas. Bundan tashkari, davolash boshlanguncha ularga sperma saqlab qo‘yish mumkinligi to‘g‘risida habardor qilish kerak, chunki sitarabin bilan davolash qaytmas bepushtlikka olib kelishi mumkin.

Agar davolanish tugagandan so‘ng bolali bo‘lish rejalashtirilayotgan bo‘lsa, genetik maslahatga murojat kilish tavsiya berish kerak.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan og‘ir nojo‘ya ta‘sirlar bo‘lganligi sababli, qusishga qarshi vositalar va boshqa yordamchi chora-tadbirlarni qo‘llash zarurligini ko‘rsatadi.

Yuqori dozalarini qo‘llash bilan davolash, ushbu sohada analogik preparatlar bilan davolash bo‘yicha tajribaga ega bo‘lgan shifokor tomonidan MNT va o‘pkalar holatini doimiy monitoring o‘tkazishni talab qiladi.

Yuqori dozalari bilan davolash davomida oftalmologik asoratlarni oldini olish maqsadida doimiy ravishda ko‘zlarni yuvib turish kerak.

Suyak ko‘migi faoliyati og‘ir darajada susaygan holatda, pasientlar steril xonaga o‘tkazilishlari kerak.

Immunodepressant samaralari/infeksiyalarga bo‘lgan yuqori moyillik

Ximioterapiya ta‘siri ostida, xususan sitarabinni qo‘llaganda immunitet kuchsizlangan pasientlarda immunodepressant samara/infeksiyalarga beriluvchanlikni oshishida tirik vaksinalarni yuborish jiddiy yoki hayot uchun xavf soluvchi infeksiyalarga olib kelishi mumkin. Sitarabin bilan davolash davomida tirik vaksinalar bilan emlash mumkin emas. O‘lik yoki faolsizlashtirilgan vaksinalarni qo‘llash mumkin. Biroq, ushbu vaksinalarga reaksiya past bo‘lishi mumkin.

O‘smalar o‘sishini susaytiruvchi boshqa moddalar kabi sitarabin suyak ko‘migi faoliyati susayishi bilan ifodalanuvchi gemorragik asoratlar va og‘ir iifeksiyalarni chaqirishi mumkin. Yuqori dozalari bilan davolash davomida MNT shikastlanishi, me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar, jigar faoliyatini buzilishi, teri reaksiyalari va ko‘z kasalliklari rivojlanishi mumkin.

MNT tomonidan toksikligi yoki allergiya belgilari kuzatilganda foyda va xavf nisbatini diqqat bilan baholash zarur.

Teri va shilliq qavatlar, ayniqsa ko‘z atrofi bilan muloqotda bo‘lishdan ehtiyot bo‘lish kerak.

Sitarabin teratogen va mutagen modda hisoblanadi.

5-FU ni parchalanishida digidropirimidindegidrogenaza (DPD) fermenti muhim rol o‘ynaydi. Nukleozid analoglari, masalan, brivudin sorivudin 5-FU va boshqa ftorpirimidinlarni plazmadagi konsentrasiyasini oshirish va shu bilan toksikligini sezilarli kuchaytirish xususiyatiga ega.

Bundan tashqari, sitarabin va biruvidin, sorivudin va ularning analoglarini yuborish orasida kamida 4 xafta o‘tishi kerak.

Sitarabin bilan davolashni boshlashdan oldin zaruriyatga ko‘ra DPD faolligini aniqlash kerak. Sitarabin qo‘llanilayotgan pasientlarga qasddan bo‘lmagan holatda brivudin yuborilgan hollarda, ftorurasilni toksikligini kamaytirish uchun samarali choralarni amalga oshirish lozim. Kechiktirmasdan kasalxonaga yuborish lozim. Tizimli infeksiya va suvsizlanishni oldini olish uchun barcha choralarni amalga oshirish lozim.

Sitarabin bilan bir vaqtda fenition qo‘llanilayotgan pasientlar qon plazmasidagi fenition darajasi oshishini aniqlash uchun doimiy ravishda tekshirib turish lozim.

Ba‘zi yordamchi moddalar haqida ma‘lumot

Ushbu preparatning bir millilitri 1 mmol (23 mg) dan kam natriy saqlaydi, ya‘ni preparat «natriy saqlamaydi».

4.5. Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta‘siri va o‘zaro tasirning boshqa shakllari

Bundan oldin L-asparginaza qo‘llash bilan davolash o‘tkazilgan hollarda, sitarabin o‘tkir pankreatit rivojlanishiga olib kelishi mumkin.

Suyak ko‘migiga toksik ta‘sir ko‘rsatish xususiyatiga ega bo‘lgan boshqa usullar bilan davolash o‘tkazilayotgan holatlarda, birga qo‘llanilayotgan preparatlarga bog‘liq ravishda mielotoksik o‘zaro ta‘sirni kutish mumkin (ayniqsa sitostatiklar va nur terapiyasi).

Alohida hollarda ko‘rsatib o‘tilganki, sitarabin flusitozinni zamburug‘larga qarshi ta‘sirini susaytirish xususiyatiga ega.

Beta-asetildigoksinni va ximioterapiya muolajasi uchun siklofosfamid, vinkristin va prednizolonni sitarabin yoki prokarbazin bilan majmuada yoki ularsiz qo‘llanilayotgan pasientlarda digoksin muvozanatlashgan darajasini qaytuvchan pasayishi va glikozidni buyrak orqali chiqrilishini pasayishi kuzatilgan. Plazmadagi glikozidning muvozanatlashgan darajalarini o‘zgarmagan. Shuning uchun, huddi shunday ximioterapiyani majmuaviy davolash usullari qo‘llanilayotgan pasientlarda digoksinni plazmadagi darajasini nazorat qilish zarur. Ushbu pasientlarda digoksinni qo‘llashni muqobil sifatida qarash mumkin.

Gentamisin va sitarabinni o‘rtasidagi o‘zaro ta‘siri bo‘yicha in vitro sharoitdagi tadqiqotlarda, sitarabin bilan ifodalanadigan K. pneumoniae shtammlarini antibiotikka sezgirligiga nisbatan antogonizm aniqlandi. K. pneumoniae infeksiyasi tufayli gentamisin bilan davolangan va sitarabin qabul qilayotgan pasientlarda gentamisinga tez reaksiyaning yo‘qligi antebakterial davolashni qayta baholashni talab qilishi mumkin.

5-ftorsitozinni sitarabin bilan birga ko‘llash maqsadga muvofiq emas, chunki bunday hollarda 5-ftorsitozin bilan bilan davolash samarasizdir.

Bundan tashqari, sitarabin va biruvidin, sorivudin va ularning analoglarini yuborish orasida kamida 4 hafta o‘tishi kerak.

Sitarabin bilan davolashni boshlashdan oldin zaruriyatga ko‘ra DPD faolligini aniqlash kerak.

Fenition va sitarabinni birga qo‘llaganda, fenitionni plazmadagi konsentrasiyasini oshishi aniqlangan, bu esa fenition bilan zaharlanish belgilarini paydo bo‘lishiga olib keladi (4.4-bo‘limga qarang).

Sitarabin orqa miya suyuqligi tarkibidagi oqsilni turbidimetriya usulida yoki Folin-Chikalte usulida aniqlashga to‘sqinlik qilishi mumkin.

4.6. Fertillik, homiladorlik va laktasiya

Homiladorlik

Homiladorlik va emizish davrida sitarabinni qo‘llash mumkin emas.

Sitarabin ba‘zi hayvonlarga mutagen va teratogen ta‘sir kzrsatganligini uchun homilador bo‘lishi mumkinligini inkor etishi lozim. Homilador va homilador bo‘lib qolishi mumkin bo‘lgan ayollarni davolashda, sitarabinni xavf va foyda nisbatani sinchklab ko‘rib chiqqandan keyin qo‘llash lozim.

Reproduktiv yoshdagi erkak va ayol jinsidagi pasientlar sitarabin bilan davolash vaqtida va to‘xtilgandan so‘ng 6 oy ichida ishonchli kontrasepsiya choralarini qo‘llashlari lozim.

Agar sitarabin bilan davolash vaqtida homilador bo‘lib qolsa, genetik maslahat zarur bo‘ladi (5.3 bo‘limga karang).

Emizish

Sitarabin bilan davolash boshlangunicha emizishni to‘xtatish lozim.

Fertillik

Sitarabining reproduktiv toksikligini baholash uchun fertillik ustida tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Sitarabin qabul qilayotgan pasientlarda (ayniqsa alkillovchi preparatlar bilan birga) amenoreya va azospermiyaga olib keluvchi jinsiy bezlarning faoliyatini susayishi sodir bo‘lishi mumkin. Bu samaralar taxmin kilinishicha dozalar va davolash davomiyligiga bog‘liq bo‘ladi va qaytmas hisoblanadi (4.8 bo‘limga qarang). Sitarabin erkaklarda spermatozoidlarni jiddiy zararlanishiga sabab bo‘luvchi mutagen xossaga ega va ularning jinsiy sheriklarini kontrasepsiyaning ishonchli usullarini ko‘llashlari zarurligi to‘g‘risida ko‘rsatmalar berilishi lozim. Erkaklar davolanish davomida va davolanish to‘xtatilgandan keyin olti oy ichida bolali bo‘lishga harakat qilmasliklari lozim. Bundan tashqari, davolashni boshlashdan oldin ularni spermani saqlab qo‘yish mumkinligi haqida xabardor qilish lozim, chunki sitarabin bilan davolash qaytmas bepushtlikka olib kelish mumkin.

4.7 Transport haydash qobiliyati va mexanizmlarda ishlash qobiliyatiga ta‘siri

Aleksan transport haydash qobiliyati va mexanizmlarda ishlash qobiliyatiga ta‘sir qilmaydi. Biroq ximioterapiya olayotgan pasientlarda transport vositalarini boshqarish va mexanizmlarda ishlash qobiliyatiga noxush tasirlar tufayli buzilishi mumkin. Shuning uchun pasientlar bunday faoliyat bilan iloji boricha shug‘ullanmaslik to‘g‘risida habardor qilish va ko‘rsatmalar berish lozim.

4.8. Nojo‘ya samaralari

Sitarabin sabab bo‘lgan nojo‘ya ta‘sirlar dozaga, yuborilish usuli va davolanish davomiyligiga bog‘liqdir. Eng ko‘p uchraydigan noxush ta‘sirlari me‘da-ichak yo‘lari tomonidan yuzaga keladi. Sitarabin suyak ko‘migiga toksik ta‘sir qilib gemorragik noxush ta‘sirga sabab bo‘ladi.

Noxush ta‘sirlarning tez-tezligini aniqlash uchun quyidagicha tasniflanadi:

Juda tez-tez (>1/10);

Tez-tez (>1/100,<1/10);

Tez-tez emas (>1/1000,<1/100)

Kam hollarda (>1/10000,<1/1000)

Juda kam hollarda (<1/10000);

Tez-tezligi noma‘lum (mavjud ma‘lumotlar asosida baholashni iloji yuk).

Infeksiya va invaziya

Tez-tez emas: sepsis (immunosupressiya), yuborilgan joyda sellyulit.

Sitarabin monoterapiya yoki boshqa immunosupressantlar (hujayra va gumoral immunitetga ta‘sir qiluvchi immunosupressiv dozalar) bilan majmuada qo‘llanilishi bilan bog‘liq bo‘lgan butun tananing virusli, bakterial, zamburug‘li, parazitar yoki saprofit infeksiyalar. Bu infeksiyalar yengil xarakterga ega bo‘lishi mumkin, lekin og‘ir va xatto letal holatga olib keluvchi infeksiyalar bo‘lishi mumkin.

Xavfsiz, xavfli va aniqlashtirilmagan o‘smalar (kistalar va poliplar)

Tez-tez emas: lentigo.

Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar

Tez-tez: qon manzarasini o‘zgarishi (leykopeniya, trombositopeniya, anemiya va megablastoz). Bu holatlar dozaga bog‘liqdir: odatdagi dozalarda leykopeniya 12-dan 24-kungacha bo‘lgan davrda ko‘proq ifodalanadi.

Yuqori dozalarda davolash yaqqol ifodalangan mielotoksiklik bilan bog‘liq bo‘ladi.

Metabolizm va oziqlanishni buzilishi

Tez-tez: anoreksiya, giperurikemiya.

Boshqa sitostatiklar kabi sitarabin hujayralar shikastlanishi tufayli gipokalsemiya va ikkilamchi giperurikemiyaga sabab bo‘lishi mumkin, bu muvofiq choralarni ko‘rishni talab etishi mumkin.

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar asosan yuqori dozalar bilan davolashda kuzatiladi. Sitarabinni TYUM kv. m ga 36 g dan kam bo‘lgan yig‘indi dozalarida MNT tomonidan toksik reaksiya kam hollarda kuzatilgan. Moyillik omillariga keksalik yoshi, jigar va buyrak disfunksiyasi, ilgari bo‘lgan MNT ga ta‘sir qilish (nurlanish, sitostatik preparatlarni intratekal yuborish) va alkogolni ortiqcha iste‘mol qilish kiradi.

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar qaytuvchan xarakterga ega.

Tez-tez: bosh miya buzilishlari/miyacha buzilishlari (nistagm, dizartriya, ataksiya, ongni chalkashishi va shaxsiyatni o‘zgarishi), bosh og‘rishi, vestibulyar bosh aylanishi, fikrlash va harakatlanish jarayonini buzilishi, uyquchanlik, reaksiyalarni sekinlashishi, koma, qaltirash, tirishish va anoreksiya.

Tez-tez emas: bosh og‘rig‘i, periferik nevropatiya.

Kam hollarda: sitarabinni intratekal yuborish ko‘ngil aynishi, qusish, isitma va (yoki) araxnoiditni boshqa simptomlariga olib kelishi mumkin. Shuningdek, bu simptomlar lyumbal punksiya qilinishi sabab bo‘lishi mumkin. Ular ko‘pincha yengil va qaytuvchan xarakterda bo‘ladi. Sitarabinni TYUM ga 30 mg/m² dozada intratekal yuborilishi ko‘pgina hollarda neyrotoksik reaksiyalarga olib keladi. Xususan, dozalashning qisqa intervallari kumulyativ neyrotoksiklikka olib kelishi mumkin (shuningdek, 4.2 bo‘limga qarang).

Juda kam hollarda: yaqqol xollarda sitarabinni intratekal yuborilgandan keyin nekrotik leykoensefalopatiya, mielopatiya to paraplegiya yoki kvadroplegiyagacha, shuningdek, ko‘rishni yo‘qolishi kabi holatlar ta‘riflaigan. Benzil spirti yoki boshqa erituvchi qo‘shimchalarni intratekal yuborishdan ehtiyot bo‘lish lozim.

Nevrit aniqlangan, preparatni yuqori dozalarda qo‘llaganda sanoqli hollarda periferik nervlarni shikastlanishi aniqlangan; bundan tashqari kech rivojlanadigan progressiv yuqoriga ko‘tariluvchi falaj, meningit va ensefalit holatlari ta‘riflangan.

Ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar

Tez-tez: yuqori dozalarda davolanayotgan pasientlarning 25-80% da kon‘yunktivit, keratit, yorug‘likdan qo‘rqish, ko‘zlarni achishishi va ko‘rishni buzilishi ro‘yxatga olingan va dozaga bog‘liq bo‘ladi.

Qaytuvchan gemorragik kon‘yuktivit (yorug‘likdan qo‘rqish, achishish, ko‘rishni buzilishi, ko‘z yoshi oqishini oshishi), yarali keratit.

Bu samaralarni ko‘zni tez-tez yuvib turish va profilaktik ko‘z tomchilarni qo‘llash yo‘li orqali kamaytirish yoki oldini olish mumkin.

Yurak tomonidan buzilishlar

Tez-tez: o‘tkir perikardit.

Juda kam hollarda: yurak ritmini buzilishiga o‘tib ketuvchi miokard shikastlanishi.

Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: pnevmoniya, hansirash, tomoq og‘rig‘i.

Odatdagi dozalarda alveolyar kapillyarning o‘tkazuvchanligi oshishi hisobiga o‘pka shishi

kam hollarda uchraydigan, sitarabinni yuqori dozalarida taxminan 10-30% pasientlarda uchragan. O‘pka tomonidan bo‘lgan bu asoratlar ko‘pgina hollarda qaytuvchan bo‘lgan. Nafas olish qiyinlashishi, pnevmoniya va o‘pka uchun toksiklik.

Bir vaqda o‘rtacha doza (sitarabin TYUM 1 g/m²) va boshqa sitostatiklarni qabul qilayotgan 52 nafar pasientni 10 tasida diffuz interstisial pnevmoniya rivojlangan. Sitarabinni qo‘llash bilan sabab-oqibat bog‘liqligi aniqlanmagan.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar

Tez-tez: qorin og‘rig‘i, diareya, disfagiya, shilliq qavatning yallig‘lanishi, shilliq qavatda yara paydo bo‘lishi (oral, anal), ayniqsa yuqori dozalarni qo‘llaganda. Kaliy va oqsil darajasini pasayishi bilan kechuvchi og‘ir diareya. Ko‘ngil aynishi va qusish (ayniqsa qon-tomir ichiga tez yuborilganda).

Tez-tez emas: qizilo‘ngach yallig‘lanishi, qizilo‘ngachda yara paydo bo‘lishi, me‘da-ichak shilliq pardasida yara paydo bo‘lishi, ichak devori emfizemasi va infeksiyali og‘ir o‘zgarishlar rivojlanishi mumkin. Bu yo‘g‘on ichak nekrozi va nekrotik kolitga olib kelishi mumkin. Ayniqsa, yuqori dozalari bilan davolashda kistoz pnevmatoz, shuningdek ichak tutilishi va peritonit bilan birga kechuvchi ichak nekrozlari rivojlanishi mumkin.

Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar.

Tez-tez: yuqori dozalar qabul qilayotgan pasientlarning 25-50% da jigar faoliyatini buzilishi sababli fermentlar darajasini oshishi va xolestaz borligini ko‘rsatuvchi giperbilirubinemiya kuzatilgan.

Tez-tez emas: sariqlik.

Juda kam hollarda: jigar absesslari va gepatomegaliya.

Jigar venasini trombozi rivojlanishi to‘g‘risida alohida ma‘lumotlar mavjud (Badda-Kiari sindromi).

Alohida holatlarda sitarabinni yuqori dozalari bilan davolash vaqtida pankreatit qayd qilingan.

Teri va teri osti – yog‘ klechatkasi tomonidan o‘zgarishlar.

Tez-tez: qaytuvchan noxush teri reaksiyalari, shu jumladan makulopapulyoz ekzantema, yaralar, eritrodermiya, eritema, eshakemi, vaskulit, teri qoplamalarining marmarsimon ko‘rinishi va qichishish.

Yuqori dozalari bilan davolaganda eksfoliativ dermatit va alopesiya rivojlanishi mumkin.

Sitarabinni yuqori dozalarini yuborgandan so‘ng tarqalgan eritema, shu jumladan pufakchalar va qipiqlashish 75% gacha pasientlarda kuzatiladi.

Tez-tez emas: terida yaralar paydo bo‘lishi, qichishish, kaft va oyoq tagida achishish xissi. Juda kam hollarda: neytrofil endokrinli gidrodenit.

Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar.

Tez-tez emas: sitarabinni yuqori dozalarini yuborgandan so‘ng mushaklarda va (yoki) bo‘g‘imlarda og‘riq kuzatilgan.

Juda kam hollarda: rabdomioliz rivojlanishi kuzatilgan.

Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar.

Tez-tez emas: siydik tutilishi va buyrak faoliyati buzilishi kuzatilishi mumkin.

Sitarabinni yuqori dozalari bilan davolaganda 5-20% pasientlarda plazmada kreatinin miqdorini oshishi kuzatilgan, biroq sababini sitarabin bilan bog‘liqligi isbotlanmagan.

Siydik kislotasi almashinuvini buzilishi sababli hujayralarni massiv degenerasiyasi bo‘lgan hollarda nefropatiyani oldini olish uchun zarur chora-tadbirlarni amalga oshirish kerak.

Umumiy buzilishlar va yuborilgan joydagi buzilishlar

Tez-tez: tomoqni yallig‘lanishi, allergik shish, jinsiy bezlar disfunksiyasi, ko‘krak qafasida og‘riqlar, assit, immunosupressiya, sepsis, tromboflebit va qon quyilishi. In‘eksiya joyida tromboflebit.

Yuqori dozalarda davolanayotgan pasientlarning 20-50% ida yuqori isitma bo‘lishi mumkin.

Tez-tez emas: yuborish joyida sellyulit.

Juda kam hollarda: tezkor tipdagi allergik reaksiyalar (eshakemi, anafilaksiya) juda kam hollarda kuzatiladi. Bitta holatda yurak to‘xtashiga sabab bo‘lgan anflaksiyada  reanimasion chora-tadbirlarni talab qilinganligi haqida xabar berilgan. Bu sitarabinni vena tomiri ichiga yuborilgandan so‘ng shu zahoti sodir bo‘lgan.

Sitarabinning yuqori dozalari bilan davolanayotgan pasientlarda antidiuretik garmonni noadekvat sekresiyasi sindromi aniqlangan.

Sitarabin (Ara-S) sindromi

Adabiyotda ta‘rif berilgan bu sindrom isitma, mialgiya, suyaklarda og‘riq, ko‘krak qafasida vaqti-vaqti bilan og‘riqlar, makulopapulyoz ekzantema, kon‘yuktivit va ko‘ngil aynish bilan xarakterlanadi. U odatda preparat yuborilgandan 6-12 soat keyin rivojlanadi. Ushbu sindromni davolaganda kortikosteroidlar samaralidir. Kortikosteroidlar samarali bo‘lganda, sitarabin bilan davolashni davom ettirish masalasini ko‘rib chiqish kerak.

Sitarabinni yuqori dozalari bilan davolashda odatdagi dozalari bilan davolashda kuzatilmagan nojo‘ya ta‘sirlar

Gematologik toksiklik

U chuqur pansitopeniya ko‘rinishida yuzaga keladi, 15-20 kun davom etadi va odatdagi dozalarda kuzatiladigandan farqli ravishda, suyak ko‘migini yanada og‘irroq; aplaziyasi bilan bog‘liq.

Nerv tizimi tomonidan buziliishlar

Sitarabinni yuqori dozalari bilan davolangandan so‘ng 3-37% pasientlarda serebral simptomlar yoki miyacha tomonidan simptomlar, shu jumladan shaxsiyatni o‘zgarishi, diqqatni buzilishi, dizartriya, ataksiya, tremor, nistagm, bosh og‘rig‘i, ongni chalkashishi, uyquchanlik, vestibulyar bosh aylanishi, koma va tirishish rivojlangan. Keksalarda (55 yoshdan katta) bunday ko‘rinishlar tez-tezligi yuqori bo‘lishi mumkin. Moyillik omillari qatoriga jigar va buyrak faoliyatini buzilishi, avval o‘tkazilgan MNT ni davolash (masalan, nur terapiyasi) va spirtli ichimliklarni suiiste‘mol qilish kiradi. Nerv tizimi tomonidan buzilishlar, odatda qaytuvchan xarakterga ega.

Agar sitarabin bilan davolash (yuqori dozalarda, vena ichiga) MNTga toksik bo‘lgan boshqa davolash turlari bilan birga, shu jumladan nur terapiyasi yoki preparatni yuqori dozalari bilan davolash o‘tkazilayotganda MNT uchun toksiklik xavfi oshadi.

Kon‘yuktiva va shox parda uchun toksiklik

Shox pardani qaytuvchan shikastlanishi va gemorragik kon‘yuktivit ta‘riflangan. Ular kortikosteroid saqlovchi ko‘z tomchilari yordamida kamaytirilishi yoki oldini olish mumkin.

Me‘da-ichak yullari tomonidan buzilishlar

Odatdagi simptomlardan tashqari og‘ir reaksiyalar rivojlanishi mumkin, ayniqsa sitarabinni yuqori dozalari bilan davolaganda. Ichak perforasiyasi yoki ichak tutilishi nekrozi bilan kechuvchi va peritonit holatlari aniqlangan.

Yuqori dozalari bilan ximioterapiyadan keyin jigar absessi, Badda-Kiari sindromi (jigar venalari trombozi) va pankreatit aniqlangan.

Nafas a‘zolari, ko‘krak qafasi a‘zolari va ko‘ks oralig‘i tomonidan buzilishlar

O‘pka shishi/o‘tkir respirator distress-sindrom (O‘RDS) klinik simptomlari rivojlanishi mumkin, ayniqsa yuqori dozalari bilan davolaganda. Bu reaksiya alveolar kapillyarni shikastlanishi bilan chaqirilgan bo‘lishi mumkin. Tez-tezligini aniqlash qiyin; turli adabiyotlarda tez-tezligini 10% dan 26% gacha bo‘lishi ko‘rsatilgan, shu jumladan pasientlarda asosan qaytalanishlar bo‘lgan va bu reaksiyalarga boshqa omillar sabab bo‘lgan bo‘lishi mumkin.

Boshqalar

Sitarabin bilan davolagandan so‘ng kardiomiopatiya va rabdomioliz aniqlangan. Reanimasiyani talab etuvchi yurak va o‘pka faoliyatini to‘xtashiga olib keluvchi anafilaksiya holati aniqlangan. Bu sitarabinni vena ichiga yuborilishi bilan tezda sodir bo‘lgan.

Agar sitarabinni infuziya ko‘rinishida yuborilsa, me‘da-ichak yo‘llari tomonidan noxush ta‘sirlar rivojlanish ehtimoli kamayadi. Gemorragik kon‘yuktivit oldini olish uchun glyukokortikoidlarni mahalliy qo‘llash tavsiya etiladi.

Amenoreya va azospermiya, 4.6. bo‘limga qarang.

Intratekal qo‘llanganda quyidagi noxush ta‘sirlar kuzatilgan.

Kutiladigan tizimli reaksiyalar: suyak ko‘migi faoliyatini susayishi, ko‘ngil aynishi, qusish. Ba‘zi pasientlarda xattoki kvadroplegiya va falaj olib kelishi mumkin bo‘lgan orqa miya tomonidan og‘ir toksiklik, nekrotik ensefalopatiya, ko‘rlik va boshqa alohida neyrotoksiklik ko‘rinishlari aniqlangan.

Yuqori dozani uzluksiz infuziyasida (sutkasiga TMYU 200 mg/m² ko‘proq 5-7 kun davomida) noxush ta‘sirlari standart davolashga nisbatan ko‘proq ifodalangan.

Poliserozit, shuningdek boshqarib bo‘lmaydigan qon ketishi natijasida erta o‘lim yoki suyak ko‘migi faoliyatini uzoq vaqt davomida susayishi natijasida sepsis va o‘lim holati. Odamning maksimal o‘zlashtira oladigan dozasi 4,5 g/m² tashkil qiladi. 3 g/m² dan yuqori dozalarda serebral toksiklik ko‘proq ifodalanadi.

Noxush ta‘sirlariga shubxa bo‘lgan holatlar haqida xabarlar

Qayd etish guvohnomasi olinganidan so‘ng shubxa qilinayotgan nojo‘ya ta‘sirlar to‘g‘risidagi xabarlar muhim ahamiyatga ega. Bu dori vositasini foyda-xavf nisbatini uzluksiz kuzatilishini ta‘minlaydi. Bunga bog‘liq ravishda tibbiyot xodimlariga noxush ta‘sirga shubxa bo‘lgan xar bir holat haqida milliy tizim orqali habar berish tavsiya etiladi.

4.9. Dozani oshirib yuborilishi

Intoksikasiya simptomlari

Surunkali dozani oshirib yuborish massiv qon quyulishi va xayotga xavf soluvchi infeksiya chaquruvchi suyak ko‘migi faoliyatini og‘ir susayishi, shuningdek neyrotoksiklikka olib kelishi mumkin.

Sitarabin dozasining kattaligi mielotoksiklik bilan chegaralanadi. Xattoki, sitarabinni taxminan 18-36 g yuqori yig‘indi dozalari bilan davolash siklida suyak ko‘migi uchun to mieloparezgacha boruvchi og‘ir toksiklikni kutish mumkin.

Uni klinik jihatdan faqat 1-2 xaftadan so‘ng to‘liq aniqlash mumkin. Bu ham dozaga, ham boshqa omillarga, shu jumladan pasientning yoshi, klinik holati va pasient suyak ko‘migini zaxirasiga, shuningdek ko‘shimcha mielotoksik davolashgaga bog‘liq bo‘ladi.

O‘n ikkita doza 4,5 mg/m², vena ichiga infuziya ko‘rinishida 1 soat davomida xar 12 soatda yuborilganda, MNT uchun qaytmas va fatal toksiklikka olib kelgan.

Intoksikasiyani davolash

Sitarabinni maxsus antidoti noma‘lum.

Agar intoksikasiya holati bo‘lsa, sitarabin bilan davolashni darhol to‘xtatish zarur va pasient axvolini sinchkovlik bilan nazorat qilish kerak.

Intratekal yuborish davomida behosdan dozani oshirib yuborish orqa miya suyuqligini natriy xloridining izotonik eritmasi bilan darhol almashtirilishini talab etadi. Agar xattoki dozani oshirib yuborishga shubxa bo‘lsa, qon manzarasini uzoq vaqt davomida sinchkovlik bilan nazorat qilish kerak.

Tegishli tutib turuvchi chora-tadbirlar amalga oshirilishi kerak (masalan, qon yoki trombosit quyish, antibiotiklar).

Sitarabinni gemodializ yo‘li orqali chiqarish mumkin. Dozani oshirib yuborilganda, gemodializni samaradorligiga tegishli ma‘lumotlar yuq.

5. FARMAKOLOGIK XUSUSIYATLARI

5.1. Farmakodinamikasi

Farmakoterapevtik guruhi: o‘smalarga qarshi preparatlar, antimetabolitlar, pirimidin analogi.

ATX kodi: L01BC01.

Aleksan sitarabin saqlaydi (4-amino-1 -(beta-D-arabinofuranozil)-1N-pirimidin-2-on) – sitostatik modda, antimetabolitlar oilasiga mansub. U organizmning xususiy pirimidinli nukleozidi sitidin va 2′-dezoksisitidinda faqat qand qoldiqlari (riboza o‘rniga arabinoza) bilan farqlanadi, u pirimidin analogi hisoblanadi.

Sitarabinning faol nukleotidlari hujayra siklini S-fazasida DNK sintezini susaytiradi. Ushbu samarani taklif qilinayotgan molekulyar ta‘sir mexanizmi o‘z ichiga sitidinfosfatreduktazani susaytirilishi, DNK va RNKni kirishi, shu nuklein kislotalari disfunksiyasiga va DNK-polimerazani susaytirilishiga olib keladi. Ayniqsa virus tomonidan kuzgatilgan RNK ga bog‘liq DNK-polimeraza (teskari transkriptaza) ni kuchli susaytiradi. Sitarabinni tinch hujayralarni (Go faza) proliferasiya sikliga o‘tkazish xususiyati, ushbu hujayralarni faza spesifik sitostatiklarii ximioterapevtik samarasiga sezuvchan qiladi va ehtimol, sitarabinni sitostatik samarasiga o‘z xissasini ko‘shadi.

To‘qimalarni sitarabinga sezuvchanligi ushbu to‘qimalardagi sitidindezaminaza va sitidinkinaza faolligi o‘rtasidagi o‘zaro aloqaga bog‘liq bo‘ladi. Sitarabin bilan davolashda sitostatiklarga nisbatan ham boshlang‘ich, ham orttirilgan rezistentlik kuzatilgan, bu o‘sma tukimasidagi fermentlar orasidagi bog‘liqlikka aloqador deb taxmin qilinadi.

5.2. Farmakokinetikasi

Pirimidin nukleozidlarini transport mexanizmi orqali hujayralar tomonidan yutilgandan keyin sitarabin, bir tarafdan faol bo‘lmagan urasil arabinozidga dezaminlanadi va boshqa tarafdan faol nukleotidga fosforlanadi (sitarabin mono- di- va trifosfat).

Sitarabinni farmakokinetik xususiyatlari uning suvda yuqori eruvchanligi va lipidlarda kam eruvchanligi bilan aniqlanadi. Preparatni parenteral yuborish kerak. Boshlang‘ich taksimlanish fazasidan keyin plazmadagi darajasi yarim chiqarilish davri 2-2,5 soat bilan kamayadi. Ushbu ikkinchi bosqichda preparatni taxminan 80% chiqarilishi faol bo‘lmagan urasil arabinozid ko‘rinishida bo‘ladi. Yuborilgan dozani 80% 24 soat davomida siydik bilan chiqariladi, asosan urasil arabinozid ko‘rinishida. Orqa miya suyuqligida sitarabinni konsentrasiyasi vena ichiga yuborilganda, odatda qon plazmasidagi konsentrasiyasidan 40% ni tashkil qiladi. Intratekal yuborilganida sitarabinni orqa miya suyuqligidagi darajasi yarim chiqarilish davri 2-11 soat bilan kamayadi; shu jumladan dezaminazani orqa miyadagi faolligi past, u yerda sitarabin asosan o‘zgarmagan shaklda bo‘ladi.

Sitarabinni qondagi darajasini kinetikasi qayta yuborilgandan keyin o‘zgarmasdan qoladi, unga kortikosteroidlar va boshqa sitostatiklar ta‘sir qilmaydi.

Vena ichiga infuziyasida qondagi doimiy dozaga bog‘liq darajasiga 30-60 minutdan so‘ng yetadi. Teri osti yuborilgandan keyin plazmadagi maksimal darajasiga 20-60 minutdan so‘ng yetadi. Taqqoslanadigan dozalarda, ular vena ichiga yuborilganda plazmada erishiladigan darajadan sezilarli kam bo‘ladi.

5.3. Xavfsizlik buyicha klinika oldi ma‘lumotlari

a) Nim surunkali va surunkali toksiklik

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda nimsurunkali toksiklik o‘rganilganda, ko‘proq qonni shaklli elementlari tarkibi ko‘rsatkichlarini o‘zgarishi bilan kechuvchi suyak ko‘migi faoliyatini susayishi va ichakni shilliq qavati shikastlanishi kuzatildi.

Sitarabinni surunkali toksikligi bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

b) Mutagen va onkogen potensiali

Eksperimental modellarda sitarabinni mutagenligi ko‘rsatib o‘tilgan. Odamlarda sitarabin bilan davolangandan so‘ng periferik qondagi limfositlarda xromosoma nuqsonlari kuzatilgan. Sitarabin hayvonlarda kanserogen samara chaqirishi ko‘rsatib o‘tilgan. Odamlarda shunday samara bo‘lishi mumkinligini uzoq muddatli davolash rejalashtirilayotganda hisobga olish kerak.

v) Reproduktiv toksiklilik

Sitarabinni xar xil turdagi xayvonlarda teratogen samaraga ega ekanligi ko‘rsatib o‘tilgan. Skelet, ko‘z, bosh miya va buyrak anomaliyalari aniqlangan. Odam organizmida shunday samaralar to‘g‘risidagi ma‘lumotlar chegaralangan. Shu vaqtgacha kuzatilayotgan nuqsonlar oyoq-qo‘llar, tashqi quloq va eshitish yo‘li rivojlanishiga tegishli bo‘lgan. Homiladorlikning uchinchi uch oyligida homila/yangi tug‘ilgan chaqaloq o‘sishini kechishiga va pansitopeniyaga olib kelishi yoki shu samaralarga moyillik ta‘sir qilishi mumkin.

6. FARMASEVTIK MA‘LUMOTLAR

6.1. Yordamchi moddalar

Aleksan 100 (200 mg/ml)

• Natriy laktat eritmasi
• Sut kislotasi
• Natriy xloridi
• In‘eksiya uchun suv

Aleksan 500 va Aleksan 1000 (50 mg/ml)

• Natriy laktat eritmasi 60%
• Sut kislotasi
• In‘eksiya uchun suv

6.2. Nonomutanosiblik

Sitarabinni in‘eksiya yoki infuziya uchun eritmalari 5-ftorurasil, geparin, gentamisin, insulin, metotreksat, metilprednizolon, nafsillin, oksasillin va penisillin G bilan nomutanosib. Shu jumladan boshqa moddalar bilan ham nomutanosib bo‘lishi mumkin, boshqa farmasevtik preparatlar bilan aralashtirishdan ehtiyot bo‘lish kerak.

Ushbu preparatni 6.6. bo‘limda keltirilganlardan tashqari boshqa dori vositalari bilan aralashtirish mumkin emas.

6.3. Yaroqlilik muddati

2 yil. O‘ramda ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.

Suyutirilgandan keyingi turg‘unlik

Natriy xloridini 0,9% li eritmasi va 5% li (massa/xajm) glyukoza eritmasida suyutirilgandan so‘ng, xona haroratida va 2-8°S xaroratda 28 kun davomida kimyoviy va fizik turg‘un bo‘lishi ko‘rsatib o‘tilgan.

Suyultirilgandan so‘ng saqlash sharoiti

Mikrobiologik ifloslanishini oldini olish uchun preparat darhol ishlatilishi kerak. Agar preparat darhol ishlatib yuborilmasa, saqlash sharoiti va davomiyligiga ishlatuvchi javobgar bo‘ladi. Suyultirgandan so‘ng 2°S dan 8°S gacha bo‘lgan haroratda 24 soat dan kam               muddatda yoki 25°S 12 soat saqlash kerak.

6.4. Saqlashda ehtiyotkorlikni maxsus choralari

25°S dan yuqori bo‘lagan haroratda yorug‘lik tushmaydigan joyda saklansin.

Bolalar ololmaydigan joyda saqlansin.

Preparat faqat bir marta qo‘llash uchun mo‘ljallangan.

6.5. O‘ram xarakteri va tarkibi

Aleksan 100 mg: 1 flakon x 100 mg/5 ml

Aleksan 500 mg: 1 flakon x 500 mg/10 ml

Aleksan 1000 mg: 1 flakon x 1000 mg/20 ml

O‘rami: flakon rangsiz shishali ftorpolimer bilan qoplangan galobutilkauchukli qopqoq va siqilgan alyuminiy qalpoqdan iborat.

O‘ram o‘lchami: 1 flakon ilova-varag‘i bilan birga markirovkalangan karton qutiga qadoqlangan.

6.6. Muloqotda bo‘lishda va utilizasiyasida maxsus ehtiyotkorlik choralari

Infuziya uchun eritma tayyorlashda fizioloik eritma yoki glyukozani 5% li eritmasini ishlatish mumkin.

Preparatni teri bilan muloqotda bo‘lganda, ta‘sirga uchragan maydonni suv bilan yuvish va sovun bilan yaxshilab yuvib tashlash zarur. Aleksan ko‘zga tushganda, ularni katta xajmdagi suv bilan yuving va darhol oftalmolog bilan maslahatlashing.

Homilador xodimlar ushbu dori vositasi bilan mulokotda bo‘lmasligi kerak.

In‘eksiyani amalga oshirish uchun ishlatilgan (shu jumladan qo‘lqoplar) barcha materiallar, shuningdek ishlatilmagan preparat qoldiqlari va birlamchi o‘rami xavfli chiqindilar sitostatiklar uchun mahalliy me‘yoriy talablarga mos ravishda utilizasiya qilinishi kerak.