Epirubitsin

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

 

1. DORI VOSITASINING NOMI

Epirubisin Ebeve^® , in‘eksiya va infuziya uchun eritma tayyorlash uchun konsentrat

 

2. MIQDORIY VA SIFAT TARKIBI

1 ml 2 mg epirubisin gidroxloridini saqlaydi.

5 ml eritmali 1 flakon 10 mg epirubisin gidroxloridi saqlaydi.

25 ml eritmali 1 flakon 50 mg epirubisin gidroxloridi saqlaydi.

50 ml eritmali 1 flakon 100 mg epirubisin gidroxloridi saqlaydi.

Samarasi ma‘lum bo‘lgan yordamchi moddalar: 1 ml eritma 3,54 mg natriy saqlaydi.

Yordamchi moddalarning to‘liq ro‘yxatini 6.1-bo‘limdan qarang.

 

3. DORI SHAKLI

In‘eksiya va infuziya uchun eritma tayyorlash uchun konsentrat.

Ko‘zga ko‘rinadigan zarrachalar bo‘lmagan qizil rangli tiniq eritma.

4. KLINIK MA‘LUMOTLAR

4.1 Qo‘llanilishi

Epirubisin kattalarda turli xavfli  o‘smalarni davolash uchun qo‘llanadi, shu jumladan:

• sut bezining raki.
• tuxumdonlarning tarqalgan raki,
• me‘da raki;
• o‘pkaning mayda xujayrali rakida qo‘llanadi.

Qovuq ichiga yuborilganida epirubisin quyidagilarni davolashda samarali:

• qovuqning papillyar o‘tuvchi-xujayrali raki;
• in situ qovuq raki;
• qovuqning yuzaki rakini transuretral rezeksiyadan keyingi qaytalanishlarini oldini olish.

4.2  Qo‘llash usuli va dozalari

Faqat vena ichiga yoki qovuq ichiga yuborish uchun mo‘ljallangan.

Davolashni sitostatiklar bilan kimyoviy davolash o‘tkazish tajribasiga ega bo‘lgan shifokor nazorati ostida o‘tkazish kerak.

Vena ichiga yuborish

Epirubisinni sistemaning yon porti orqali yuborish tavsiya etiladi, ignani venada to‘g‘ri joylashgani tekshirilganidan so‘ng, u orqali fiziologik eritmani vena ichiga infuziyasi o‘tkaziladi. Ekstravazasiyadan saqlanish uchun, ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak (4.4-bo‘limga qarang). Ekstravazasiya kuzatilganida infuziya darxol to‘xtatiladi.

Standart doza

Kattalar uchun monoterapiyada tavsiya etiladigan doza tana yuzasining maydoniga
60-90 mg/m² ni tashkil qiladi va vena ichiga 3-5 minut davomida yuboriladi. Yuborishni suyak ko‘migining funksional holatini gematologik ko‘rsatgichlariga qarab 21 kunlik intervallar bilan takrorlash kerak.

Toksiklik belgilari bo‘lganida, shu jumladan og‘ir neytropeniya/febril neytropeniya va trombositopeniyada (ular 21-kuni saqlanishlari mumkin), dozaga tuzatish kiritish yoki navbatdagi dozani yuborishni kechiktirish talab etilishi mumkin.

Yuqori dozalari

O‘pka rakini yuqori dozalar bilan davolashda epirubisinni monoterapiyada quyidagi sxemalarga muvofiq ravishda yuborish kerak:

• o‘pkaning mayda xujayrali raki (ilgari o‘smaga qarshi davolash olmagan pasientlarda): 1-kuni 120 mg/m², har 3 haftada 1 marta.

Yuqori dozalari bilan davolashda epirubisin vena ichiga bolyus xolida 3-5 minut davomida yoki 30 minutgacha davom etadigan infuziya ko‘rinishida yuboriladi.

Sut bezining raki

Regionar limfa tugunlarda metastazlari bo‘lgan sut bezining erta rakini ad‘yuvant davolashda, epirubisinni vena ichiga 100 mg/m² dan (kursning 1-kunida bir marta)
120 mg/m² gacha (siklning 1- va 8- kunlari ikki marta yuborishga bo‘lingan), vena ichiga yuboriladigan siklofosfamid va 5-ftorurasil bilan va peroral qabul qilinadigan tamoksifen bilan birga yuborish tavsiya etiladi; davolash sikllari har 3-4 haftada takrorlanadi.

Ilgari kimyoviy davolash yoki nur bilan davolash, yoshga bog‘liq bo‘lgan o‘zgarishlar yoki suyak ko‘migini o‘smali infiltrasiyasi oqibatida suyak ko‘migining faoliyati pasaygan pasientlar uchun pastroq dozalar (60-75 mg/m² – standart davolash uchun va 105-120 mg/m² – yuqori dozalar bilan davolash uchun)ni qo‘llash tavsiya etiladi. 1- sikl uchun umumiy dozani bo‘lish va navbatdagi 2-3 kun davomida yuborish mumkin.

Turli o‘smalarda monoterapiyada va majmuaviy kimyoterapiyada epirubisinning quyidagi dozalari ishlatiladi:

Onkologik kasallik	Epirubisinning dozasi (mg/m2)a
	Monoterapiya	Majmuaviy terapiya
Tuxumdonlarning tarqalgan raki	60-90	50-100
Me‘da raki	60-90	50
O‘pkaning mayda xu- jayrali raki	120	120
Sut bezining raki	50 mg/50 ml yoki 80 mg/50 ml (in situ rak) Qaytalanishni oldini olish: 50 mg/50 ml haftada 1 marta 4 hafta davomida, so‘ngra – oyda 1 marta 11 oy davomida

^a Dozalar odatda 1- kuni yoki 1-, 2- va 3- kunlari 21-kunlik intervallar bilan yuboriladi.

Majmuaviy davolash

Agar epirubisin boshqa sitostatiklar bilan majmuada ishlatilsa, dozasi muvofiq ravishda kamaytirilgan bo‘lishi kerak. Odatdagi ishlatiladigan dozalar yuqoridagi jadvalda keltirilgan.

Jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlar

Epirubisin asosan gepatobiliar tizimi tomonidan chiqariladi. Jigar faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlarda bilirubinning zardobdagi konsentrasiyasiga qarab, dozani quyidagi tarzda kamaytirish kerak:

Bilirubinning zardobdagi konsentrasiyasi	Dozani pasaytirish
24-51 mkmol/l	50% ga
> 51 mkmol/l	75% ga

Buyraklar faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlar

O‘rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi dozani pasaytirishni talab qilmaydi, chunki epirubisinning faqat cheklangan miqdori buyraklar orqali chiqariladi. Shunga qaramasdan, zardobdagi kreatininning konsentrasiyasi > 5 mg/dl bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritish talab qilinishi mumkin.

Qovuq ichiga yuborish

Qovuqning yuzaki rakini va qovuqning rakini davolash uchun in situ epirubisin qovuq ichiga yuborilishi mumkin. Uni qovuq devoriga o‘sib kiruvchi invaziv o‘smalarni davolash uchun qovuq ichiga yuborish kerak emas; bunday vaziyatlarda tizimli davolash yoki jarrohlik aralashuvi maqsadga muvofiq hisoblanadi (4.3-bo‘limga qarang). Epirubisin shuningdek yuzaki o‘smalarni transuretral rezeksiyasidan keyingi qaytalanishini oldini olish uchun qovuq ichiga muvaffaqiyatli ishlatiladi.

Qovuqning yuzaki rakini davolash uchun quyidagi jadvalda keltirilgan sxemalar va suyultirish tavsiya etiladi.

Har 8 haftalik instillyasiyalar 50 mg/50 ml dan (preparat fiziologik eritma yoki steril distillingan suvda suyultiriladi).

Mahalliy toksiklik paydo bo‘lganida dozani 30 mg/50 ml gacha pasaytirish tavsiya etiladi.

Qovuq raki in situ: 80 mg/50 ml gacha (shaxsiy o‘zlashtira olinishiga qarab).

Qaytalanishni oldini olish uchun: haftada 50 mg/50 ml dan 4 hafta davomida, so‘ngra xudda shu dozada 11 instillyasiyalar oyda 1 marta amalga oshiriladi.

Qovuqni instillyasiyasi uchun eritmalarni suyultirish jadvali

Epirubisinning talab qilingan dozasi	Epirubisin gidro- xloridining 2 mg/ml eritmasini hajmi	Suyultiruvchining hajmi (in‘eksiya uchun steril suv yoki steril 0,9% li fiziologik eritma)	Qovuqqa instillya- siya uchun umumiy hajmi
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 mg	25 ml	50 mg
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Eritma qovuq bo‘shligida 1 yoki 2 soat davomida tutib turilishi kerak. Siydik bilan haddan tashqari suyulib ketishidan saqlanish uchun, pasientni instillyasiyadan oldin 12 soat davomida u suyuqlik iste‘mol qilmasligi haqida ogohlantirib qo‘yish kerak. Instillyasiya vaqtida pasient vaqti-vaqti bilan tana holatini o‘zgartirishi (aylanishi) kerak; instillyasiyadan so‘ng ma‘lum vaqt o‘tganidan keyin siyishi mumkinligi haqida ko‘rsatma berish kerak.

Bolalar va o‘smirlarda epirubisinni xavfsizligi va samaradorligi noma‘lum.

4.3  Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• Epirubisinga yoki 6.1-bo‘limda sanab o‘tilgan yordamchi moddalardan birortasiga, boshqa antrasiklinlarga yoki antrasendionlarga yuqori sezuvchanlik.
• Laktasiya.

Parenteral qo‘llanganda

• Oldingi ximioterapiya va (yoki) nur bilan davolash natijasida rivojlangan yaqqol mielosupressiya
• Ilgari epirubisinning va (yoki) boshqa antrasiklinlarning (doksorubisin yoki daunorubisin) va antrasendionlarning maksimal yig‘indi dozalarini olgan pasientlarga yuborish (4.4-bo‘limga qarang).
• O‘tkir tizimli infeksiyalar.
• Og‘iz bo‘shlig‘i va (yoki) me‘da-ichak yo‘llari a‘zolarining shilliq qavatlarini yaqqol yallig‘lanishi.
• Jigar faoliyatini og‘ir darajadagi buzilishlari.
• Hozirgi vaqtda yoki anamnezda mavjud bo‘lgan kardiologik kasalliklar, masalan, avj olib boruvchi yurak yetishmovchiligi, yurak yetishmovchiligi IV funksional sinfi (tinch holatdagi yetishmovchilik), og‘ir darajadagi aritmiyalar va gemodinamikani og‘ir darajadagi buzilishlari bilan kechuvchi o‘tkazuvchanlikni buzilishlari, miokardni o‘tkir yallig‘lanish kasalliklari, nostabil stenokardiya, o‘tkir miokard infarkti yoki III va IV funksional sinfi yurak yetishmovchiligiga olib kelgan, ilgari o‘tkazilgan miokard infarkti, kardiomiopatiya.
• Sariq isitmaga qarshi vaksina bilan birga qo‘llash.

Qovuq ichiga yuborishda

• Epirubisin qovuq devoriga o‘sib kirgan invaziv o‘smalarni davolash maqsadida qovuq ichiga yuborilmaydi.
• Siydik yo‘llarini infeksiyalari.
• Qovuqni yallig‘lanishi.
• Siydikni qoldiq hajmini katta bo‘lishi.
• Qisqargan qovuq.
• Qovuqni kateterizasiya qilishdagi qiyinchiliklar.
• Gematuriya.

4.4  Maxsus ogohlantirishlar va ishlatishdagi ehtiyotkorlik

Umumiy ma‘lumotlar

Davolashni faqat onkologik kasalliklarni davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokorlar o‘tkazishlari kerak. Preparatni yuborish qat‘iy tartiblarga muvofiq ravishda amalga oshirilishi kerak.

Epirubisin bilan davolashni boshlashdan oldin pasientlarda ilgari sitostatiklarni yuborilgandan so‘ng rivojlangan o‘tkir toksiklikning (stomatit, neytropeniya, trombositopeniya va tarqalgan infeksiyalar kabi) ko‘rinishlari yo‘qotilishi kerak.

Epirubisinning yuqori dozalari (masalan, ≥90 mg/m² 3-4 haftada 1 marta) bilan davolash, umuman standart dozalarda (<90 mg/m² 3-4 haftada 1 marta) kuzatiladigan nojo‘ya ko‘rinishlarga o‘xshash nojo‘ya ko‘rinishlarni chaqiradi, lekin neytropeniya va stomatit/mukozitning og‘irligi yuqori bo‘lishi mumkin.

Epirubisinning yuqori dozalari bilan davolash, og‘ir darajadagi mielosupressiya bilan bog‘liq bo‘lgan klinik asoratlar tufayli alohida e‘tiborni talab qiladi.

Epirubisin bilan kontaminasiyalangan jismlarni tozalash uchun, 10% li gipoxlorit natriy eritmasini qo‘llash mumkin. Rangsizlanish epirubisinni oksidlanishli faolsizlanishini ko‘rsatadi. Teri yoki shilliq qavatlar bilan kontaktda bo‘lganida shikastlangan joyni sovunli suvda yaxshilab yuvish kerak.

Yurak faoliyati

Kardiotoksiklik antrasiklinlar bilan davolashga xos bo‘lgan xavf hisoblanadi. Uning ko‘rinishlari erta ham (o‘tkir kardiotoksiklik), kechiktirilgan ham bo‘lishi mumkin.

Kardiotoksiklikni erta ko‘rinishlari

EKG dagi ko‘rsatkichlarini o‘zgarishlari (dozadan qat‘iy nazar)

Epirubisinning kardiotoksikligi asosan sinusli taxikardiya ko‘rinishida va (yoki) elektrokardiogrammadagi (EKG) ST-T tishlarni nospesifik o‘zgarishlari kabi o‘zgarishlar ko‘rinishida nomoyon bo‘ladi. Adabiyotlarda taxiaritmiyalar, shu jumladan qorinchalar ekstrasistoliyasi, qorinchalar taxikardiyasi va bradikardiyasi, shuningdek atrioventrikulyar blokada va Gips tutami oyoqchalarini blokadasi keltirilgan. Bu ko‘rinishlar odatda keyinchalik kechiktirilgan kardiotoksiklik rivojlanishi mumkinligidan dalolat bermaydi. Samaralar kam hollarda klinik axamiyatga ega sifatida qaraladi va, odatda, epirubisin bilan davolashni to‘xtatish kerakligiga ko‘rsatma hisoblanmaydi.

Kardiotoksiklikni kechiktirilgan ko‘rinishlari

Kardiomiopatiya ko‘rinishidagi dozaga bog‘liq kumulyativ toksiklik

Bu reaksiya odatda epirubisin bilan davolash kursining oxirida yoki davolash to‘xtatilganidan so‘ng 2-3 oylar davomida rivojlanadi.

Lekin bunday ko‘rinishlarni bundan ham kechroq muddatlarda (davolash tugagandan so‘ng bir necha oydan bir necha yilgacha) rivojlanganligi haqida ham xabarlar berilgan.

Kardiomiopatiya odatda chap tomonlama yurak yetishmovchiligi va (yoki) xansirash, o‘pka shishi, tananing yurakdan pastda joylashgan qismlarini shishi, kardiomegaliya va gepatomegaliya, oliguriya, assit, plevra bo‘shlig‘ida ekssudat va galop ritmidan iborat bo‘lgan dimlangan yurak yetishmovchiligi (DYUE) bilan birga kechadi. Hayot uchun havfli bo‘lgan DYUE antrasiklinlar chaqirgan kardiomiopatiyaning eng og‘ir shakli hisoblanadi va preparatning yig‘indi dozani cheklovchi toksikligini ifodalaydi.

DYUE ni rivojlanish xavfi epirubisinning yuqoriroq yig‘indi dozalarini – 900 mg/m² olgan pasientlarda oshadi. Kardiomiopatiyani rivojlanishi xavfini hisobga olib, bu yig‘indi dozani faqat alohida ehtiyotkorlik bilan oshirish kerak (5.1 bo‘limga qarang).

Yurak faoliyatini epirubisin bilan davolashni o‘tkazishdan oldin baxolash va og‘ir darajadagi yurak yetishmovchiligini rivojlanish xavfini minimallashtirish uchun, davolash kursi vaqtida doimo nazorat qilish kerak. Davolash kursi vaqtida chap qorinchaning zarb hajmini muntazam nazorat qilish va yurak faoliyati buzilishini birinchi belgilari paydo bo‘lganida epirubisinni tez bekor qilish orqali, xavf kamaytirilishi mumkin.

Antrasiklin chaqirgan kardiomiopatiyaga tashxis qo‘yish va keyingi kuzatish uchun quyidagi usullar tavsiya etiladi:

a) exokardiografiya (ExoKG);

1. b) sistola davrlari davomiyligini aniqlash;

s) radionuklid angiografiya.

Antrasiklinlar tomonidan chaqirilgan dimlangan yurak yetishmovchiligi yoki kardiomiopatiyani prognozlash uchun ishonchli usul mavjud emas, lekin bu ko‘rinishlar odatda, QRS kompleksi voltajini turg‘un pasayishi, sistolik intervallarning patologik uzayishi (zo‘riqish va xaydash) va davolashgacha bo‘lgan boshlang‘ich ko‘rsatgichlarga nisbatan zarb hajmini pasayishi bilan kechadi.

Shuning uchun Epirubisin Ebeve bilan davolashdan oldin va davolash davomida muntazam ravishda (ya‘ni, yaxshisi har bir davolash siklidan oldin va keyin), ayniqsa yurak toksikligi xavfi omillari bo‘lgan pasientlarda, EKG ni qayd qilish va chap qorinchaning zarb hajmini (ExoKG/radionuklidi angiografiya usuli bilan) aniqlash kerak. Bu ayniqsa antrasiklinlarning yuqoriroq yig‘indi dozalari qo‘llanganida muhim. Yurak fraksiyasini baxolash uchun ishlatiladigan usul, navbatdagi butun kuzatish davri davomida o‘zgarmasligi kerak.

Kardiomiopatiyani rivojlanish xavfini hisobga olib,  epirubisinning 900 mg/m² dan ortiq bo‘lgan yig‘indi dozasini alohida ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Bu ayniqsa epirubisin gidroxloridinning dozasi tana yuzasi maydoniga 600-700 mg/m² dan ortiq yig‘indi dozalarini yuborishga yoki ko‘ks oralig‘i soxasiga nur bilan davolash olayotgan pasientlarni davolashda, va (yoki) potensial jihatdan kardiotoksik dori vositalarini qabul qilayotgan pasientlarga taalluqlidir.

Kardiotoksiklikni xavf omillari bo‘lib aniq yoki yashirin yurak-qon tomir kasalliklari, ko‘ks oralig‘i soxasi/perikardial soxani ilgarigi  yoki yondosh nur bilan davolash, ilgari antroasiklinlar yoki antrasendionlar bilan o‘tkazilgan davolash va yurak qisqaruvchanligini pasaytirish qobiliyatiga ega bo‘lgan vositalar, yoki kardiotoksik vositalarni (maslan, trastizumab) yuborish hisoblanadi (4.5 bo‘limga qarang). Keksa pasientlarda xavf yuqori bo‘ladi.

Yurak yetishmovchiligi (Nyu-York kardiologiya assosiasiyasining (NYHA) tasnifi bo‘yicha II-IV sinf) trastuzumabni monoterapiyada ham, antrasiklinlar, shu jumladan epirubisin bilan majmuada ham olayotgan pasientlarda kuzatilgan. Bu yurak yetishmovchiligi o‘rtacha yoki og‘ir darajada bo‘lishi mumkin; shuningdek o‘lim bilan yakunlangan hollar ham aniqlangan.

Trastuzumab va epirubisin kabi antrasiklinlarni, ular yurak faoliyatini monitoringi amalga oshiriladigan yaxshi nazoratli klinik tadqiqotlar chegaralarida qo‘llanadigan hollardan tashqari majmuada qo‘llash mumkin emas. Ilgari antrasiklinlar bilan davolangan pasientlarda, trastizumab bilan davolanganda kardiotoksiklik xavfi mavjud, garchi bu xavf, trastuzumab va antrasiklinlarni yondosh yuborilgandagiga nisbatan past bo‘ladi.

Trastuzumabning yarim chiqarilish davri taxminan 4-5 haftani tashkil etganligi tufayli, trastuzumab davolash to‘xtatilganidan keyin xatto 20-25 haftagacha tizimli qon oqimida saqlanishi mumkin. Epirubisin kabi antrasiklinlarni olayotgan pasientlar, trastuzumabni qo‘llash to‘xtatilgandan so‘ng, kardiotoksiklikning yuqori xavfiga duchor bo‘lishlari mumkin. Shifokorlar trastuzumabni qo‘llash to‘xtatilganidan so‘ng kamida 25 hafta davomida iloji boricha antrasiklinlar asosidagi davolashni buyurishdan saqlanishlari kerak. Epirubisin kabi antrasiklinlar qo‘llanganida, pasientning yurak faoliyati sinchiklab nazorat qilinishi kerak.

Agar epirubisin bilan davolashdan so‘ng trastuzumab bilan davolash vaqtida yurak yetishmovchiligi simptomlari rivojlansa, uni standart kerak.

Preparatning yuqori umumiy dozalarini olgan va xavf omillari bo‘lgan pasientlarda, yurak faoliyati ayniqsa sinchiklab nazorat qilinishi kerak. Lekin kardiotoksiklik epirubisinning kichikroq umumiy dozalari yuborilganidan keyin xam, shuningdek xavf omillari bo‘lmaganida ham rivojlanishi mumkin.

Epirubisin va boshqa antrasiklinlar yoki antrasendionlarning toksikligi additiv xarakterga ega bo‘lishi mumkin.

Gematologik toksiklik

Boshqa sitotoksik vositalarga o‘xshab, epirubisin suyak ko‘migi faoliyatini susayishini chaqirishi mumkin.

Qon manzarasini (xususan, qondagi leykositlar, neytrofillar, trombositlar, eritrositlar miqdori) epirubisin bilan har bir davolash sikligacha va davolash sikli vaqtida baxolash kerak. Dozaga bog‘liq, qaytuvchi leykopeniya va (yoki) granulositopeniya (neytropeniya) epirubisinning gematologik toksikligini asosiy ko‘rinishi va bu preparatning eng tarqalgan o‘tkir dozani cheklovchi toksikligi hisoblanadi. Leykopeniya va neytropeniya, odatda, yuqori dozali sxemalar qo‘llanganida og‘irroq xarakterga ega bo‘ladi, bunda leykositlar va neytrofillarning minimal miqdori ko‘pchilik hollarda preparat yuborilganidan keyingi 10 va 14- kunlar orasiga to‘g‘ri keladi. Lekin, odatda, bu ko‘rinishlar o‘tkinchi bo‘ladi va leykositlar/neytrofillarning miqdori normal qiymatlarga ko‘pchilik hollarda 21- kuni qaytadi. Shuningdek trombositopeniya yoki anemiya rivojlanishi ham mumkin. Og‘ir darajadagi mielosupressiyaning klinik oqibatlariga tana haroratini oshishi, infeksiyalar, sepsis/septisemiya, septik shok, qon ketishi, to‘qima gipoksiyasi  va o‘lim kiradi.

Ikkilamchi leykoz

Antrasiklinlar, shu jumladan epirubisin olayotgan pasientlarda, ikkilamchi leykositozni rivojlanishi hollari aniqlangan, ular leykoz oldi bosqichi bilan ham, usiz ham kechishi mumkin.

Ikkilamchi leykoz, bunday preparatlar DNK ni shikastlaydigan o‘smaga qarshi preparatlar bilan majmuada qo‘llanganida yoki nur terapiyasi bilan birga qo‘llansada qo‘shilganida ko‘proq uchraydi. U shuningdek ilgari sitotoksik preparatlar bilan jadal davolangan, yoki antrasiklinlarning dozasi oshirilgan pasientlarda kuzatilishi mumkin. Leykozni bu turi 1 yildan 3 yilgacha bo‘lgan yashirin davrga ega bo‘lishi mumkin (5.1 bo‘limga qarang).

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan noxush ko‘rinishlar

Epirubisin ematogen ta‘sirga ega. Shilliq qavatlarni yallig‘lanishi, stomatit odatda preparat yuborilgandan so‘ng erta muddatlarda nomoyon bo‘ladi va og‘ir hollarda bir necha kun davomida shilliq qavatlarda yaralarni hosil bo‘lishi bilan zo‘rayishi mumkin. Ko‘pchilik pasientlarda bu noxush ko‘rinishlar davolashning uchinchi haftasida yo‘qoladi.

Jigar faoliyati

Epirubisin asosan gepatobiliar tizimi orqali chiqariladi. Davolash kursidan oldin va davolash kursi vaqtida va jigar yetishmovchiligini istisno qilish maqsadida jigar faoliyatini (AST, ALT, ishqoriy fosfotaza, bilirubinning darajasini) nazorat qilish kerak. Jigarning funksional sinamalarini (AST, bilirubin) qiymatlari yuqori bo‘lgan pasientlarda preparatning klirensi past bo‘lishi mumkin, u epirubisinning toksikligini oshishiga olib kelishi mumkin. Bunday pasientlar uchun kichikroq dozani qo‘llash tavsiya etiladi. (4.2 va 5.2-bo‘limlarga qarang) Jigar faoliyatini og‘ir darajadagi buzilishlari bo‘lgan pasientlarga epirubisin buyurilmaydi (4.3-bo‘limga qarang).

Buyrak faoliyati

Buyrak faoliyati past bo‘lgan pasientlarda davolashdan oldin va davolash vaqtida zardobda kreatininning konsentrasiyasini nazorat qilish kerak. Zardobda kreatininning konsentrasiyasi yuqori (>5 mg/dl) bo‘lgan pasientlarga preparatning dozasini kamaytirish kerak (4.2-bo‘limga qarang).

In‘eksiya joyidagi teri reaksiyalari

Katta bo‘lmagan tomirga in‘eksiya qilish yoki bir venaga takroran in‘eksiya qilish natijasida fleboskleroz rivojlanishi mumkin. Tavsiya etilgan yuborishning usullariga amal qilib, in‘eksiya joyida flebit/tromboflebit rivojlanishi xavfini minimumga keltirish mumkin (4.2-bo‘limga qarang).

Ekstravazasiya

Epirubisinni qat‘iy vena ichiga yuborish kerak; Vena qon tomirini atrofiga yuborish to‘qimalarning mahalliy nekrozi va tromboflebitni chaqiradi. Vena ichiga yuborilganda epirubisinni ekstravazasiyasi lokal og‘riq, to‘qimalarni jiddiy shikastlanishi (pufaklar hosil bo‘lishi, og‘ir gipodermit) va nekrozni chaqirishi mumkin.

Epirubisinni vena ichiga yuborish vaqtida ekstravazasiya belgilari paydo bo‘lganida, preparatning infuziyasini darhol to‘xtatish kerak.

Spesifik davolashni, masalan, deksrazosanni darhol qo‘llash yo‘li bilan antrasiklinlarning ekstravazasiyasini noxush samaralaridan saqlanish yoki ularni paydo bo‘lish xavfini pasaytirish mumkin (qo‘llash bo‘yicha muvofiq yo‘riqnomaga qarang).

Preparat yuborilga igna, boshidan joyida qoldirilishi va qisqa aspirasiyadan keyin olinishi kerak. Shundan so‘ng og‘riqni yengillashtirish uchun ekstravazat joyi, yaxshisi tez-tez va muntazam almashtiriladigan sovuq kompresslar yordamida, sovutilishi kerak. Sovutishni taxminan 24 soat davomida o‘tkazish kerak. Bundan tashqari, qo‘lni ko‘tarilgan holatda tutish kerak. Bu choralarni taxminan 2 kun davomida bajarish, so‘ngra to‘qimalarni shishish darajasiga qarab davom ettirish kerak.

Hozirgi vaqtgacha 1% li gidrokortizon kremi, gialuron kislotasi, yuqori konsentrasiyalangan dimetilsulfoksidni (DMSO) yoki natriy karbonatini, mahalliy qo‘llash shuningdek bunday vaziyatda vena ichiga kortikosteroidlarni yuborish samaradorligi yuzasidan aniq dalillar yo‘q.

To‘qimalarni mahalliy infiltrasiyasi (masalan, kortizon, geparin eritmalari bilan) tavsiya etilmaydi.

Keyinchalik pasient sinchkov nazorat ostida bo‘lishi kerak, chunki nekroz ekstravazasiyadan so‘ng bir necha hafta o‘tgach ham rivojlanishi mumkin.

Shikastlangan to‘qimalarni olib tashlash mumkinligi yuzasidan plastik jarroh bilan maslahatlashishi kerak.

Boshqalar

Boshqa sitostatik vositalar kabi epirubisin, ishlatilgandan so‘ng tromboflebit va tromboemboliyalar, shu jumladan o‘pka arteriyasi tromboemboliyasini (ayrim hollarda, o‘lim bilan yakunlanuvchi) rivojlanganligi  yuzasidan yakka xabarlar bor.

O‘sma lizisi sindromi

O‘sma xujayralarining dori vositalari ta‘sirida induksiyalangan lizisi (o‘sma lizisi sindromi) bilan kechuvchi purinlarning yaqqol ifodalangan katabolizmi tufayli, epirubisin giperurikemiyani chaqirishi mumkin. Shuning uchun davolash boshlanganidan so‘ng qonda siydik kislotasi, kaliy, fosfat, kalsiy va kreatininning konsentrasiyalarini nazorat qilish kerak. Giperurikemiyani oldini olish maqsadida yo‘qotilgan suyuqlik o‘rnini to‘ldirish, siydikni ishqoriy muhitga o‘zgartirish va allopurinol bilan profilaktik terapiya, o‘sma lizisi sindromini potensial asoratlari rivojlanishini minimallashtirish xususiyatiga ega.

Immunosupressiya/infeksiyalarga yuqori beriluvchanlik

Ximioterapevtik preparatlar, shu jumladan epirubisin, davolash fonida rivojlangan immuntanqisligi bo‘lgan bemorlarga tirik yoki kuchsizlantirilgan tirik vaksinalarni yuborish, jiddiy yoki halokatli infeksiyaga olib kelishi mumkin (4.5-bo‘limga qarang).

Epirubisin bilan davolanayotgan pasientlar, tirik vaksinalar bilan emlanishdan saqlanishlari kerak. O‘ldirilgan yoki faolsizlantirilgan vaksinalarni yuborish mumkin, lekin bunday vaksinalarga nisbatan reaksiya past bo‘ladi.

Reproduktiv tizimi

Epirubisin genotoksiklikka olib kelishi mumkin. Epirubisin olayotgan erkaklar va ayollar, davolanish davomida va u tugaganidan so‘ng kamida 6 oy davomida kontrasepsiyaning muvofiq usullarini qo‘llashlari kerak. Davolash tugaganidan so‘ng bola tug‘ishni xoxlovchi pasientlarga, qat‘iy genetik maslahatdan o‘tishni tavsiya etish kerak. (4.6-bo‘limga qarang).

Qo‘shimcha ogohlantirishlar va boshqa yuborish yo‘llariga nisbatan ehtiyotkorlik choralari

Qovuq ichiga yuborish

Epirubisinni yuborish kimyoviy sistit simptomlarini (dizuriya, poliuriya, nikturiya, stranguriya, gematuriya, qovuq soxasida diskomfort, qovuqning devorini nekrozi kabi) va qovuq strikturasini chaqirishi mumkin. Kateterizasiya qilishda qiyinchiliklar tug‘ilganida (masalan, qovuq o‘smalari tufayli uretra obstruksiyasi) alohida e‘tibor talab etiladi.

Arteriya ichiga yuborish

Epirubisinni arteriya ichiga yuborish (birlamchi jigar-xujayrali rakini yoki jigardagi metastazlarni lokalizasiyalangan yoki regionar davolash uchun kateter orqali arterial embolizasiyasi), me‘da/o‘n ikki barmoq yarasi (e‘timol, preparatni me‘da arteriyasiga reflyuksi tufayli) va dori vositalari ta‘sirida sklerozlanuvchi xolangit oqibatida safro yo‘llarini torayishini o‘z ichiga oluvchi mahalliy yoki regionar belgilarga olib kelishi mumkin (sifat jixatdan, epirubisin vena ichiga yuborilganidan keyin kuzatiladigan toksiklikka o‘xshash bo‘lgan tizimli toksikligiga qo‘shimcha).

Ushbu yuborish yo‘lini qo‘llash, perfuziya bo‘lgan to‘qimani nekrozini keng tarqalishiga olib kelishi mumkin.

Yordamchi moddalar

Ushbu dori vositasi 1 ml da 0,154 mmol (3,54 mg) natriy saqlaydi. Natriyning miqdori nazoratda bo‘lgan parhezga rioya qiluvchi pasientlarni davolashda buni hisobga olish kerak.

Yuborilganidan so‘ng bir yoki ikki kun davomida epirubisin siydikka qizil rang berishi mumkin.

4.5 Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta‘siri va o‘zaro ta‘sirning boshqa turlari.

Epirubisin boshqa o‘smalarga qarshi preparatlar bilan birga qo‘llanishi mumkin, ammo pasientlarni additiv toksiklikka, ayniqsa suyak ko‘miki periferik qon va me‘da-ichak yo‘llari tomonidan, toksiklikni aniqlash uchun nazorat qilish kerak (4.4-bo‘limga qarang). Epirubisin boshqa potensial kardiotoksik vositalar bilan majmuaviy kimyoterapiya tarkibida qo‘llanganida, shuningdek boshqa kardiologik vositalar (masalan, kalsiy kanallarining blokatorlari) ishlatilganida, butun davolash davomida yurak faoliyatini nazorat qilish kerak.

Epirubisin jigarda faol metabolizmga uchraydi. Jigar faoliyatini yondosh davolash chaqirgan o‘zgarishi, epirubisinning metabolizmi, farmakokinetikasi, terapevtik samaradorligi va (yoki) toksikligiga ta‘sir qilishi mumkin (4.4-bo‘limga qarang).

Agar pasientning yurak faoliyati sinchkov kuzatuv ostida bo‘lmasa, antrasiklinlar, shu jumladan epirubisin, boshqa kardiotoksik preparatlar bilan majmuada buyurish mumkin emas. Boshqa kardiotoksik, preparatlar ayniqsa trastuzumab kabi davomli yarim chiqarilish davriga ega bo‘lgan preparatlar bilan davolash to‘xtatilganidan so‘ng antrasiklinlarni olayotgan pasientlar ham, kardiotoksiklik rivojlanishini yuqori xavf guruhida bo‘lib qolishlari mumkin.

Trasuzumabning yarim chiqarilish davri taxminan 28,5 sutkani tashkil etadi, va u 25 haftagacha qon oqimida saqlanishi mumkin. Shuning uchun shifokorlar trastuzumabni qo‘llash to‘xtatilganidan so‘ng kamida 25 hafta davomida antrasiklinlar asosidagi vositalar bilan davolashni buyurishdan saqlanishlari kerak. Agar antrasiklinlar shu vaqt tugagunicha ishlatiladigan bo‘lsa, yurak faoliyatini sinchkov monitoringi o‘tkazish tavsiya etiladi.

Suyak ko‘mikiga ta‘sir ko‘rsatuvchi preparatlar (ya‘ni sitostatiklar, sulfanilamidlar, xloramfenikol, difenilgidantoin, amidopirin hosilalari ava antiretrovirus preparatlar) bilan davolashda (shuningdek oldin ham) qon hosil bo‘lishini yaqqol buzilishi mumkinligini hisobga olish kerak.

Simetidin, dekserapamil, deksrazoksan, dosetaksel, interferon a₂b, paklitaksel va xinin qo‘llanganida, epirubisin bilan quyidagi o‘zaro ta‘sirlar kuzatilgan:

• Peroral simetidin epirubisinning AUC ni (50% ga) va epirubisinolning AUC ni (41% ga) oshiradi, demak, epirubisin bilan davolanish vaqtida uni qo‘llash to‘xtatilishi kerak.
• Deksverapamil epirubisinning farmakokinetikasini o‘zgartirishi va, ehtimol, uning suyak ko‘migi faoliyatini susaytirilishi bilan bog‘liq bo‘lgan samaralarini kuchaytirishi mumkin.
• Deksrazoksanni yuqoriroq dozalarda (900 mg/m² va 1200 mg/m²) oldindan yuborish, epirubisinning tizimli klirensini oshirishi va AUC ni kamaytirishi mumkin. Antrasiklinlar va deksrazoksan bilan majmuaviy davolash olayotgan pasientlarda, mielosupressiya ko‘proq rivojlanishi mumkin.
• Bir tadqiqot, epirubisindan keyin darxol yuborilgan dosetaksel, plazmada epirubisinning metabolitlari konsentrasiyasini oshirishi mumkinligini ko‘rsatgan.
• Interferon a₂b bilan bir vaqtda yuborish, epirubisinning terminal yarim chiqarilishi davrini xam, umumiy klirensini ham pasayishiga olib kelishi mumkin.
• Taksanlar antrasiklinlarning safro bilan r-glikoproteinga bog‘liq chiqarilishini kamaytiradi. Qo‘llashni ketma-ketligiga qarab, qon plazmasida, ayniqsa, na toksik, na faol hisoblanmagan epirubisinolning maksimal konsentrasiyalar oshadi. Agar paklitaksel antrasiklinlarni yuborilgandan oldin yuborilsa, bu o‘zaro ta‘sirning ehtimoli ayniqsa yuqori bo‘ladi. Demak, antrasiklin va taksan saqlovchi davolash sxemalarda, antrasiklin taksandan oldin yuborilishi kerak. Paklitaksel yoki dosetakselni birga yuborish, agar epirubisin taksandan oldin yuborilsa, epirubisinning farmakokinetikasiga ta‘sir qilmaydi. Bunday o‘zaro ta‘sirlar chaqirgan nojo‘ya samaralar tez-tezligini cheklash uchun, paklitakselni epirubisin yuborilganidan so‘ng 24-48 soat o‘tgach qo‘llash mumkin.
• Xinin epirubisinni qondan to‘qimaga boshlang‘ich taqsimlanishini tezlashtirishi va epirubisinni eritrositlarda taqsimlanishiga ta‘sir qilishi mumkin.

Epirubisin jigarda faol metabolizmga uchraydi. Jigar faoliyatini yondosh davolash chaqirgan o‘zgarishlari epirubisinning metabolizmi, farmakokinetikasi, terapevtik samaradorligi va (yoki) toksikligiga ta‘sir qilishi mumkin.

Siydik kislotasini chiqarilishini sekinlashtiradigan dori vositalari (masalan, sulfanilamidlar, ayrim diuretiklar) epirubisin bilan birga yuborilganida, giperurikemiyani kuchayishini chaqirishi mumkin.

4.6 Fertillik, homiladorlik va laktasiya

Homiladorlik:

Bola tug‘ish yoshidagi ayollar davolanish vaqtida homiladorlik yuz berishidan saqlanishlari va kontrasepsiyaning samarali usullaridan foydalanishlari kerakligi haqida ogohlantirilgan bo‘lishlari kerak.

Hayvonlarda o‘tkazilgan eksperimental ma‘lumotlar, epirubisin homilador ayolga yuborilganda homilaga zarar yetkazishi mumkinligini ko‘rsatadi. (5.3-bo‘limga qarang). Agar epirubisin homiladorlik vaqtida ishlatilsa, yoki agar davolanish vaqtida pasientka homilador bo‘lib qolsa, u homila uchun kuzatilishi mumkin bo‘lgan xavfni aniqlashga tekshirishdan o‘tishi kerak.

Homilador ayollar ishtirokida tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Homiladorlik vaqtida epirubisinni ona uchun potensial foyda, homila uchun xavfdan ustun bo‘lgan hollardagina qo‘llash kerak.

Fertillikni buzilishi

Epirubisin odam spermatozoidlarida xromosomalarni shikastlanishini chaqirishi mumkin. Erkak pasientlarga davolanish vaqtida va epirubisin bilan davolash tugaganidan so‘ng kamida 6 oy davomida homilador qilish tavsiya etilmaydi va ushbu davolash keltirib chiqaradigan qaytmas bepushtlikni rivojlanishi bilan bog‘liq bo‘lgan spermani saqlash masalasi bo‘yicha maslahatga murojaat tavsiya etiladi.

Epirubisin amenoreyaga yoki menopauzadagi ayollarda muddatidan oldingi menopauzaga olib kelishi mumkin.

Laktasiya

Epirubisinni ko‘krak suti bilan ajralib chiqishi noma‘lum. Ko‘pchilik preparatlar, shu jumladan boshqa antrasiklinlar ko‘krak suti bilan ajralib chiqishi tufayli, va go‘daklarda epirubisinning og‘ir nojo‘ya reaksiyalarini rivojlanish mumkinligini uchun, ushbu preparat bilan davolashni boshlashdan oldin bolani emizishni to‘xtatish kerak.

4.7 Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobilyatiga ta‘siri

Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobilyatiga ta‘siri yuzasidan xabarlar yo‘q. Epirubisin ko‘ngil aynishi va qusish xurujlarini chaqirishi va shu sababli transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobilyatini vaqtinchalik cheklashi mumkin.

4.8 Nojo‘ya ta‘siri

Epirubisin bilan davolanish vaqtida quyidagi tezlik bilan uchraydigan nojo‘ya samaralari qayd etilgan:

juda tez-tez (≥1/10);

tez-tez (≥1/100, <1/10);

tez-tez emas (≥1/1000, -<1/100); kam hollarda (≥1/10000, <1/1000); juda kam hollarda (<1/10000); tez-tezligi noma‘lum (mavjud bo‘lgan ma‘lumotlar asosida baxolash mumkin emas). Nojo‘ya samaralarni rivojlanishi 10% dan ortiq pasientlarda kutilishi mumkin. Eng tarqalganlari mielosupressiya, me‘da-ichak yo‘llari tomonidan nojo‘ya samaralari, anoreksiya, alopesiya va infeksiya hisoblanadi.

A‘zolar tizimi	Tez-tezligi	Nojo‘ya samaralari
Infeksiyalar va invaziyalar	Tez-tez	Infeksiya
	Tez-tezligi noma‘lum	Septik shok (mielosupressiyaning natijasi bo‘lishi mumkin), sepsis, pnevmoniya
Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar (shu jumladan kistalar va poliplar)	Kam hollarda	O‘tkir mieloleykoz, DNK ni shikastlaydigan o‘sma-larga qarshi vositalar bilan bir vaqtda epirubi-sinni olayotgan pasientlarda leykoz oldi bosqichi yoki usiz kechuvchi ikkilamchi o‘tkir mieloid leykoz. Bu leykozlar qisqa latent davrga (1-3 yil) ega.
Qon va limfatik tizimi tomonidan kuzatiladigan buzilishlar	Juda tez-tez	Mielosupressiya (leykopeniya, granulositopeniya, anemiya va febril neytropeniya). Yuqori dozalarda og‘ir qaytuvchi neytropeniya (<7 kun davomida <500 neytrofillar/mm3) rivojlanishi mumkin.
	Tez-tez emas	Trombositopeniya
	Tez-tezligi noma‘lum	Mielosupressiya natijasida qon ketishi va to‘qima gipoksiyasi
Immun tizimi tomonidan kuzatiladigan buzilishlar	Tez-tez	Qovuq ichiga yuborilganidan so‘ng kuzatiladigan  allergik reaksiyalar
	Tez-tez emas	Anafilaktik shok (shok bilan birga yoki shoksiz, kechuvchi anafilaktik/anafilaktoid reaksiya, shu jumladan toshma, qichishish, tana haroratini oshishi va etni uvishishi)
Metabolizm va ovqat- lanishni buzilishlari	Tez-tez	Anoreksiya, suvsizlanish
	Kam hollarda	Giperurikemiya (4.4-bo‘limga qarang)
Nerv tizimi tomonidan buzilishlar	Kam hollarda	Bosh aylanishi
	Tez-tezligi noma‘lum	Bosh og‘rig‘i
Ko‘rish a‘zolari tomoni-dan kuzatiladigan buzilishlar	Tez-tezligi noma‘lum	Kon‘yunktivit, keratit
Yurak tomonidan kuzatiladigan buzilishlar	Kam hollarda	Surunkali yurak yetishmovchiligi (hansirash, shishlar, jigarni kattalashishi, assit, o‘pka shishi, plevra bo‘shlig‘ida ekssudat, galop ritmi), kardiotoksiklik (EKG da o‘zgarishlar, aritmiyalar, kardiomiopatiyalar), qorinchalar taxikardiyasi, bradikardiya, AV-blokada, Gis tutami oyoqchasini blokadasi, arterial gipotenziya
Qon tomirlar tomonidan kuzatiladigan buzilishlar	Tez-tez	Qizib ketishlar, fleboskleroz
	Tez-tez emas	Flebit, tromboflebit
	Tez-tezligi noma‘lum	Shok, tromboemboliya, shu jumladan o‘pka arteriyasini emboliyasi (ayrim hollarda o‘lim bilan tugaydi)
Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan kuzatiladigan buzilishlar	Tez-tez	Shilliq  qavatini yallig‘lanishi (davolash boshlan-ganidan so‘ng 5-10 kundan keyin rivojlanishi mumkin), ezofagit, og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatini giperpigmentasiyasi, stomatit, ko‘ngil aynishi, qusish, diareya (suvsizlanishga olib kelishi mumkin), qorinda og‘riq.
	Tez-tezligi noma‘lum	Og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatini eroziyalari, yaralari, og‘riq va achishishi, qon ketishi, giperpigmentasiyasi
Teri va teri osti yog‘ kletchatkasi tomonidan kuzatiladigan o‘zgarishlar	Juda tez-tez	Alopesiya (60-90% hollarda; erkaklarda yuzda tuklarni o‘sishini pasayishi bilan birga kechadi). Alopesiya dozaga bog‘liq va ko‘pchilik hollarda qaytuvchan bo‘ladi.
	Kam hollarda	Eshakemi, preparat yuborilgan vena bo‘ylab mahalliy eritematoz reaksiyalar.
	Tez-tezligi noma‘lum	Mahalliy toksiklik, toshma, qichishish, eritema, giperemiya, teri va tirnoqlarni o‘zgarishlari (giperpigmentasiya), yorug‘likka sezuvchanlik, nurlantirilgan terini o‘ta yuqori sezuvchanligi (ilgari nurlantirilgan soxada mahalliy nur ta‘siridagi reaksiyalarni qaytalanishi)
Buyraklar va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan kuzatiladigan buzilishlar	Juda tez-tez	Yuborilgandan so‘ng 1-2 kun davomida siydikni qizil rangga bo‘yalishi
Reproduktiv tizimi va sut bezlari tomonidan kuzatiladigan buzilishlar	Kam hollarda	Amenoreya, azoospermiya
Umumiy buzilishlar va yubrilgan joydagi buzilishlar	Tez-tez	Infuziya qilingan joyda eritema
	Kam hollarda	Lohaslik, holsizlik, isitma, etni uvishishi, gipertermiya
	Tez-tezligi noma‘lum	Fleboskleroz, mahalliy og‘riq, og‘ir gipodermit, tasodifan vena qon tomiri atrofiga in‘eksiya qilingandan so‘ng to‘qimalar nekrozi
Laboratoriya va instru- mental ma‘lumotlar	Kam hollarda	Transaminazalar faolligini o‘zgarishi
	Tez-tezligi noma‘lum	CHQZX ni simptomsiz pasayishi
Jarohatlar, zaharla-nishlar va muolajali asoratlar	Tez-tez	Qovuq ichiga yuborilganidan so‘ng kimyoviy sistit, ba‘zan gemorragik sistit aniqlangan (4.4-bo‘limga qarang)

Qovuq ichiga yuborilganidan so‘ng

Qovuq ichiga instillyasiya qilingandan so‘ng ta‘sir qiluvchi moddaning faqat katta bo‘lmagan miqdori qayta so‘rilganligi tufayli,  preparatga nisbatan og‘ir darajadagi tizimli nojo‘ya reaksiyalar, shuningdek allergik reaksiyalar bu xolda kam rivojlanadi.

Achishish va tez-tez siyish .(pollakiuriya) kabi mahalliy reaksiyalar ko‘proq kuzatiladi. Ba‘zan bakterial yoki kimyoviy sistit kuzatilgan (4.4-bo‘limga qarang). Bu nojo‘ya reaksiyalar, odatda, qaytuvchi bo‘lgan.

4.9 Dozani oshirib yuborilishi

Epirubisinning dozasini o‘tkir oshirib yuborilishi 10-14 kun davomida og‘ir darajadagi mielosupressiyaga (asosan leykopeniya va trombositopeniya ko‘rinishidagi), me‘da-ichak tizimi tomonidan toksik samaralarga (asosan shilliq qavatini yallig‘lanishi) va yurak-qon tomir asoratlarga (24 soat davomida miokardni o‘tkir degenerasiyasi) olib keladi. Antrasiklinlar qo‘llanganida yurak yetishmovchiligi davolash tugaganidan so‘ng bir necha oylar (6 oygacha) yoki xatto bir necha yillar o‘tgandan keyin ham kuzatilgan (4.4-bo‘limga qarang). Pasientlar sinchkov nazorat ostida bo‘lishlari kerak. Yurak yetishmovchiligining belgilari paydo bo‘lganida, pasientlar qabul qilingan tavsiyalarga muvofiq davolanishlari kerak.

Davolash

Simptomatik: jiddiy mielosupressiyada, qon quyish, antibiotiklarni buyurish va pasientni steril palataga yotkizish kabi umumiy choralar talab etilishi mumkin.

Epirubisinni gemodializ yo‘li bilan organizmdan chiqarish mumkin emas.

5. FARMAKOLOGIK XUSUSIYATLARI

5.1 Farmakodinamik xususiyatlari

Farmakoterapevtik guruhi: antrasiklinlar va yaqin moddalar.

ATX kodi: L01D B03.

Epirubisin antrasiklinlar guruhiga mansub bo‘lgan faol modda hisoblanadi. Farmakodinamik xususiyatlari boshqa antrasiklin-sitostatiklarning xususiyatlariga o‘xshash. Preparat shuningdek antimikrob ta‘sirga ega, lekin bu maqsadda ishlatilmaydi. Epirubisin xujayra siklining barcha fazalariga ta‘sir qiladi va S va G2 fazalarda eng samarali hisoblanadi. DNK asoslarining juftlari orasiga joylashganidan so‘ng epirubisin DNK ni-“parchalovchi majmua” topoizomeraza II ni barqarorlashtiradi va DNK zanjirini qaytmas uzilishiga olib keladi.

5.2 Farmakokinetik xususiyatlari

Vena ichiga yuborilganidan so‘ng (40-100 mg/m²) epirubisin plazmadan uch fazada chiqariladi: t_1/2a – 3-4,8 min.; t_1/2β – 1,1-2,6 soat;  t_1/2γ (yakuniy fazadagi yarim chiqarilish davri) – 18-45 soatni tashkil etadi.

Epirubisin keng  taqsimlanish hajmiga ega (32-46 l/kg). Plazma klirensi 40-75 l/soatni tashkil etadi. Jigar faoliyati buzilganida plazma klirensi pasayadi.

Epirubisin jigarda faol epirubisinolgacha (13-ON-epirubisin), epirubisin va epirubisinol glyukuronidlari, shuningdek aglyukonlargacha metabolizmga uchraydi. Epirubisin va epirubisinolni parchalanishi 4-O-glyukuronni tirilishi bilan farqlanadi, bu epirubisinni nisbatan tezroq chiqarilishi va uni toksikligini kamligi bilan tushuntirish mumkin. Asosiy metaboliti – epirubisinolning (epirubisinni 13-ON hosilasi) plazmadagi konsentrasiyasi – odatda, past va o‘zgarmagan preparatning konsentrasiyasiga deyarli parallel ravishda o‘zgaradi.

Epirubisin va uning metabolitlarini safro bilan chiqarilishi qabul qilingan dozaning taxminan 35% ni tashkil etadi. Epirubisin va uning metabolitlarini buyrak orqali chiqarilishi 11-15% ni tashkil etadi; taxminan 5-7% organizmdan buyraklar orqali chiqariladi va metabolik o‘zgarishlarga uchramaydi.

Qovuqning yuzaki rakida epirubisin qovuq ichiga yuborilganida o‘sma to‘qimasi sog‘lom to‘qimaga nisbatan, epirubisinni 2-10 marta ko‘p yutadi.

• Xavfsizligi bo‘yicha klinikagacha bo‘lgan ma‘lumotlar

Epirubisin ko‘p marta yuborilganida kalamushlar, quyonlar va itlarning nishon-a‘zolari bo‘lib gemolimfopoetik tizim, me‘da-ichak yo‘llari, buyraklar, jigar va reproduktiv a‘zolar bo‘lgan. Bundan tashqari, epirubisin kalamushlar, quyonlar va itlar uchun kardiotoksikdir.

Epirubisin, boshqa antrasiklinlar kabi, kalamushlar uchun genotoksik, embriotoksik va kanserogendir.

Kalamushlar va quyonlarda tug‘ma rivojlanish nuqsonlari kuzatilmagan, lekin, boshqa antrasiklinlar va sitotoksik preparatlar kabi, epirubisinni ham potensial teratogen preparat hisoblash kerak.

Kalamushlar va sichqonlarda mahalliy o‘zlashtirilishi o‘rganish yuzasidan o‘tkazilgan tekshirishlar, epirubisinni ekstravazasiyasi to‘qimalar nekrozini chaqirishini ko‘rsatdi.

Toksikologik tadqiqotlarda epirubisin, doksorubisinga nisbatan yaxshi terapevtik indeks va pastroq tizimli toksiklik va kardiotoksiklikni ko‘rsatgan.

 

6. FARMASEVTIK MA‘LUMOTLAR

6.1 Yordamchi moddalarning ro‘yxati

Natriy xloridi

Xlorid kislota eritmasi

In‘eksiya uchun suv.

6.2 Nomutanosibligi

Kimyoviy jihatdan nomutanosib bo‘lganligi tufayli Epirubisin Ebeveni geparin bilan aralashtirish mumkin emas. Epirubisin boshqa sitostatik preparatlar bilan majmuada yuborilganida, preparatlarni bevosita aralashtirish mumkin emas. Bundan tashqari, epirubisin ishqoriy eritmalar bilan kontaktda bo‘lmasligi kerak (gidroliz).

6.3 Yaroqlilik muddati

2 yil. O‘ramida ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati tugaganidan so‘ng ishlatilmasin.

Suyultirilgandan keyingi barqarorligi

5% li glyukoza va 0,9% li natriy xlorid bilan 0,1 mg/ml va 1,0 mg/ml konsentrasiyagacha suyultirilgan eritmalarning kimyoviy va fizik barqarorligi, yorug‘likdan ximoyalangan sovutgichda saqlanganida 28 kunni tashkil etadi. Eritmalar xona haroratida (20^oS – 25^oS) 4 kun davomida yetarli barqarorligi bilan xarakterlanadi.

Mikrobiologik ifloslanishdan saqlanish uchun preparat darxol ishlatilishi kerak. Aks xolda saqlash davomiyligi va sharoitiga javobgarlik foydalanuvchiga tushadi. Suyultirilganidan so‘ng xona haroratida 24 soatdan ortiq saqlanmasin.

Eritmani flakondan faqat bevosita yuborishdan oldin tartib olish kerak.

Qovuq ichiga yuborish uchun 30-80 mg epirubisin va 50 ml fiziologik eritma saqlovchi eritmani qo‘llash tavsiya etiladi (4.2-bo‘limga qarang).

 

6.4  Eritmani saqlashda maxsus ehtiyotkorlik choralari

Bolalar olaolmaydigan joyda saqlansin.

Sovutgichda (2^oS – 8^oS) haroratda saqlansin.

Faqat bir marta qo‘llash uchun mo‘ljallangan.

Flakonda qolgan preparatni utilizasiya qilish kerak.

Faqat tiniq eritmalar ishlatilsin.

Yuborishdan oldin xona haroratigacha ishlatilsin.

Izoh: Sovutgichda saqlanganida preparat gelsimon holatga o‘tishi mumkin. Xona haroratida 2-4 soat davomida ushlab turilganida preparat gelsimon holatdan biroz qovushqoq yoki suyuq eritmaga aylanadi.

6.5  O‘ramning ko‘rinishi va ichidagisi

Tiniq rangsiz shishi flakon. Flakonlar kulrang xlorbutilkauchukli tiqinlar bilan bekitilgan va alyumin qalpoqchalar bilan siqib yopilgan.

Bir flakon ilova-varaqa bilan birga karton qutiga joylangan.

O‘ramlarning o‘lchamlari:

1 flakon 10 mg/5 ml;

1 flakon 50 mg/25 ml;

1 flakon 100 mg/50 ml.

6.6  Utilizasiya va ishlov berishdagi maxsus ehtiyotkorlik choralari

Infuziya uchun eritmani o‘rgatilgan xodim qat‘iy aseptik sharoitlarda tayyorlashi kerak.

Xodim sitostatiklar bilan ishlashga o‘rgatilgan bo‘lishi kerak.

Homilador ayollar epirubisin bilan kontaktda bo‘lishdan saqlanishlari kerak.

Preparat toksik va muomala qilish va utilizasiyada alohida ehtiyotkorlik choralariga rioya qilishni talab qiladi.

Eritmani tayyorlash vaqtida bu ish uchun belgilangan joyda ventilyasiya bo‘lgani afzal, bir martalik qo‘lqoplar, ximoya ko‘zoynagi, xalat va niqob taqish kerak.

Ishchi yuza asbest va bir marta ishlatish uchun plastiklangan qog‘oz bilan yopilgan bo‘lishi kerak.

Preparatning barcha qoldiqlari utilizasiya qilinishi kerak. Yuborish yoki tozalash uchun ishlatiladigan barcha jismlar, shu jumladan qo‘lqoplar, sitostatiklar uchun mahalliy me‘yoriy talablarga muvofiq ravishda xavfli chiqindilarni utilizasiyasi kabi utilizasiya qilinishi kerak.

Ehtiyotkorlik bilan muomala qilish teri bilan kontaktda bo‘lishdan saqlanish kerak.

Teri bilan kontaktda bo‘lganida darxol terining shikastlangan soxasini sovunli suv yoki bikorbonat natriy eritmasi bilan yaxshilab yuvish kerak. Bunda terini dag‘al chetka bilan ishqalash mumkin emas. Qo‘lqoplar yechilgandan so‘ng qo‘llarni yuvish kerak.

Dori vositasi ko‘zlarga tasodifan tushishidan saqlanish uchun ehtiyotkorlik choralarini ko‘rish kerak. Ko‘zlarga tushganida katta miqdordagi suv va (yoki) natriy xloridining 0,9% li eritmasi bilan yuvish va shifokorga murojaat qilish kerak.

Eritma to‘kilgan yoki oqib ketganida preparat ta‘sir qilgan soxalar yoki materiallarni, natriy gipoxlorit suyultirilgan eritmasi (1% faol xlor) bilan ishlov berish (yaxshisi ularni xo‘llash yoki ishlov berish yo‘li bilan, so‘ngra suv bilan yuvib tashlash) kerak.

8. DORIXONALARDAN BERISH TARTIBI

Shifokor resepti bo‘yicha beriladi. Faqat stasionar sharoitlarda qo‘llansin

1 flakon quyidagilarni saqlaydi:
faol modda: 10 mg/50 mg epirubitsin gidroxloridi;
yordamchi moddalar: laktoza, metilparaben, xlorid kislotasi, natriy gidroksidi, in'ektsiya uchun suv.

Epirubitsin antratsiklinlar guruhidan bo'lgan sitostatik antibiotik hisoblanadi. Epirubitsinning ta'sir mexanizmi uni DNK bilan bog'lanish xususiyatiga bog'liq. Hujayra kul'turalarini ishlatib o'tkazilgan eksperimentlarda, preparatni xujayraga tez kirishi, uni yadroda joylashishi, shuningdek nuklein kislotalari sintezini va mitozni ingibitsiya qilish aniqlangan. Epirubitsinni eksperimental o'smalarning keng doirasiga, shu jumladan L1210 va P388 leykozlari, SA180 sarkomasi (zalvor va astsitik shakli), B16 melanomasi, sut bezining raki, Lewis o'pka raki va chambar ichak 38 rakiga nisbatan faolligi namoyish qilingan. U shuningdek timussiz yalang'och sichqonlarga ko'chirib o'tkazilgan odam o'smalarida (melanoma, sut bezi, o'pka, prostata va tuxumdaon raki) ham faollik namoyon qilgan.

15ºS dan 30ºS gacha bo'lgan xaroratda saqlansin.
Bolalar ololmaydigan joyda saqlansin.


Yaroqlilik muddati
2 yil.
Yaroqlilik muddati o'tgach qo'llanilmasin.

Simptomlari
Epirubitsinning dozasini o'tkir oshirib yuborilishi 10-14 kun davomida og'ir miyelosupressiyaga (asosan leykopeniya va trombotsitopeniya ko'rinishidagi), me'da-ichak toksik samaralarga (asosan shilliq qavatini yallig'lanishi) va yurak-qon tomir asoratlarga (24 soat davomida miokardni o'tkir degeneratsiyasi) olib keladi. Antratsiklinlar qo'llangada letal yurak yetishmovchiligi davolash tugatilganidan keyin bir necha oylar (6 oygacha) yoki xatto bir necha yillar o'tgach kuzatilgan. Patsiyentlar sinchkov kuzatuv ostida bo'lishlari kerak. Yurak yetishmovchiligining belgilari paydo bo'lganda, patsiyentlar standart tavsiyalarga muvofiq davolanish olishlari kerak.
Davolash
Simptomatik. Jiddiy miyelosupressiya holida, qon quyish, antibiotiklarni buyurish va patsiyentni steril palataga yotqizish kabi umumiy samarani bir maromda ushlab turuvchi choralar talab etilishi mumkin.
Epirubitsin gemodializda chiqarilmaydi.