AVISEL konsentrat 120mg N1

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

AVISEL

AVICELL

Preparatning savdo nomi: Avisel

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): dosetaksel

Dori shakli: infuziya uchun eritma tayyorlash uchun konsentrat

Ta‘rifi:

Infuziya uchun eritma tayyorlash uchun 1 ml konsentrat quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 20 mg, 80 mg, 120 mg doksetakselga ekvivalent bo‘lgan dosetaksel trigidrati;

yordamchi moddalar: polisorbat 80;

erituvchisi: suvsiz etil spirti 15,25%, in‘eksiya uchun suv.

Ta‘rifi: tiniq, rangsiz yoki och-sariq eritma.

Farmakoterapevtik guruxi: o‘smalarga qarshi vosita.

ATX kodi: L01C D02.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Dosetaksel antineoplastik agent bo‘lib, tubulindan barqaror mikronaychalarni hosil bo‘lishiga yordam berib, ularning parchalanishini susayishiga va erkin tubulinning konsentrasiyasini yaqqol pasayishiga olib keladi. Dosetakselni mikronaychalar bilan bog‘lanishi protofilamentlarning miqdoriga ta‘sir qilmaydi.

In vitro sharoitdagi tadqiqotlar dosetakselni hujayralardagi mikronaychalar to‘rini shikastlashini va shunday qilib interfaza bosqichlarida va mitozda hujayra faoliyatini buzishini ko‘rsatdi.

In vitro sharoitdagi tadqiqotlarga ko‘ra dosetaksel sichqonlar va odamning turli o‘sma hujayralariga, shuningdek klonogen taxlillarda odamning yangi ajratib olingan o‘sma hujayralariga sitotoksik ta‘sir ko‘rsatishini namoyish qilgan.

Dosetakselning hujayra ichidagi konsentrasiyalari yuqori darajalarga yetadi va uzoq vaqt davomida saqlanadi. Bundan tashqari dosetaksel garchi hammasiga bo‘lmasa ham ayrimlariga ko‘psonli chidamlilik geni bilan kodlanuvchi r-glikoproteinni yuqori ekspressiyasi bo‘lgan, hujayra liniyalariga nisbatan faol bo‘lgan. In vivo sharoitida dosetaksel sichqonlarning tarqalgan o‘smalariga va odamni ko‘chirib o‘tkazilgan o‘smalariga nisbatan (qo‘llash sxemasidan qat‘iy nazar) o‘smalarga qarshi keng faollik doirasiga ega ekan.

Farmakokinetikasi

Dosetakselning farmakokinetikasi 1 faza tadqiqotlarda preparatni tana yuzasiga                20-115 mg/m² dozalarda qabul qilgan onkologik pasientlarda o‘rganilgan.

577 nafar bemorlar bo‘yicha populyasion farmakokinetik taxlil, dosetakselning farmakokinetikasini pasientning yoshi va jinsiga bog‘liq emasligini ko‘rsatadi.

Modelda tariflangan farmakokinetik ko‘rsatkichlar, tadqiqotlarning 1 fazasida davomida olingan natijalarga juda yaqin bo‘lgan.

So‘rilishi

Dosetaksel tana yuzasiga 100 mg/m² dozada bir soatlik vena ichiga infuziya yo‘li bilan yuborilganidan keyin dosetakselning qon plazmasidagi maksimal konsentrasiyasi                 3,7 mkg/ml, farmakokinetik egri chiziq osti maydoni (AUC) esa – 4,6 soat∙mkg/ml ni tashkil qilgan.

Taqsimlanishi

Dosetakselning farmakokinetik profili dozaga bog‘liq emas va uch kamerali model bilan ta‘riflanadi. Alfa-, beta- va gamma fazada yarim chiqarilish davri muvofiq         4 minut, 36 minut va 11,1 soatni tashkil qiladi. Davomli terminal fazasi qisman dosetakselni periferik kameradan nisbatan sekin ajralib chiqishi bilan bog‘liq.

Dosetakselning 96% dan ko‘prog‘i qon palazmasi oqsillari bilan bog‘lanadi.

Chiqarilishi

Umumiy klirensi va taqsimlanishining muvozanatli hajmini o‘rtacha ko‘rsatgichlari, muvofiq ravishda, 21 l/soat∙m² va 113 l ni tashkil qildi. Umumiy klirensining ko‘rsatgichlarini shaxsiy o‘zgaruvchanligi taxminan 50% ni tashkil qilgan.

¹⁴S-Dosetakselni yuborish bilan o‘tkazilgan tadqiqotlar uch nafar onkologik bemorda o‘tkazilgan. Dosetaksel tret-butil efir guruhini R₄₅₀-fermenti yordamida oksidlanishli metabolizmidan keyin 7 kun davomida siydik va ahlat bilan chiqarilgan. Siydik va axlat bilan chiqarilishi muvofiq, dozaning 6% va 75% ni tashkil qilgan. Axlatda aniqlangan radiofaollikning taxminan 80% 48 soat davomida asosiy faol bo‘lmagan metaboliti va uchta ikkinchi darajali faol bo‘lmagan metabolitlari ko‘rinishida chiqarilgan. Dosetaksel o‘zgarmagan ko‘rinishda ahlatda juda oz miqdorda aniqlangan.

Jigar faoliyatini yengil yoki o‘rtacha buzilishlari (AST va ALT darajalari NYUCH 1,5 marta yuqori ishqoriy fosfotazaning faolligini NYUCH 2,5 martadan ko‘proq oshishi bilan birga) bo‘lgan kam bemorlarda (n=23) Dosetakselning umumiy klirensi o‘rtacha ko‘rsatgichlarda 27% ga past bo‘lgan. Organizmda suyuqlikni yengil yoki o‘rtacha tutilishi bo‘lgan bemorlarda Dosetakselning klirensi o‘rtachadan farq qilmaydi; suyuqlikni yaqqol tutilishi bo‘lgan bemorlardagi preparatning klirensi bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q.

Boshqa preparatlar bilan farmakokinetik o‘zaro ta‘siri

Majmuaviy ximioterapiyada Dosetaksel doksorubisinning klirensiga va doksorubinolning (doksorubisinning metaboliti) plazmadagi darajasiga ta‘sir qilmaydi.

Dosetaksel, doksorubisin va siklofosfamidning farmakokinetik ko‘rsatkichlari ular bir vaqtda qo‘llanganida o‘zgarmaydi.

Kapesitabin va dosetakselni bir-birining farmakokinetikasiga o‘zaro ta‘siri o‘rganilgan klinik tadqiqotning 1 fazasi, kapesitabinni dosetakselning farmakokinetikasiga ta‘siri yo‘qligini (Cmax va AUC ga qaraganda) va dosetakselni kapesetabinning metaboliti 5′-DFUR ga ta‘siri yo‘qligini ko‘rsatadi.

Sisplatin bilan majmuaviy davolashda dosetakselning klirensi dosetaksel bilan monoterapiyadagi bilan bir hil bo‘lgan. Sisplatin dosetakseldan keyin tezda yuborilganida, uning farmakokinetik profili sisplatin bilan monoterapiyadagi bilan bir xil bo‘lgan.

Solid o‘smalari bo‘lgan 12 nafar bemorlardagi tadqiqot, dosetaksel, sisplatin va 5-ftorurasilni bunday majmuaviy ximioterapiyada bir-birining farmakokinetikasiga o‘zaro ta‘siri aniqlanmagan.

Deksametazon bilan standart premedikasiya olgan 42 nafar bemorlarda prednizonni Dosetakselning farmakokinetikasiga ta‘sirini tekshirilgan, dosetakselning farmakokinetikasini o‘zgarishlari aniqlanmagan.

Qo‘llanilishi

Sut bezi raki

Dosetaksel doksorubisin va siklofosfamid bilan majmuada limfa tugunlarini shikastlanishi bilan kechuvchi operasiya qilsa bo‘ladigan sut bezi raki bo‘lgan  bemorlarni ad‘yuvant davolash uchun qo‘llanadi.

Dosetaksel doksorubisin bilan majmuada sut bezining mahalliy-tarqalgan yoki metastatik raki bo‘lgan, ilgari bu holati bo‘yicha sitotoksik ximioterapiya olmagan bemorlarni davolash uchun qo‘llanadi.

Dosetaksel monoterapiya ko‘rinishida sut bezining mahalliy-tarqalgan yoki metastatik raki bo‘lgan bemorlarni, antrasiklinlar yoki alkillovchi preparatlarni o‘z ichiga olgan oldingi sitotoksik ximioterapiya samarali bo‘lmagan hollarda davolash uchun qo‘llanadi.

Dosetaksel trastuzumab bilan majmuada metastazlar yuzasidan ilgari kimyoterapiya olmagan, HER – 2 onkogeni ekspressiyasi yuqori bo‘lgan sut bezining metastatik raki bilan xastalangan bemorlarni davolash uchun qo‘llanadi.

Dosetaksel kapesitabin bilan majmuada sut bezining mahalliy-tarqalgan yoki metastatik raki bo‘lgan bemorlarni, antrasiklinlarni o‘z ichiga olgan oldingi sitotoksik ximioterapiya samarali bo‘lmagan hollarda davolash uchun qo‘llanadi.

O‘pkaning mayda hujayrali bo‘lmagan raki

Dosetaksel o‘pkaning mahalliy-tarqalgan yoki metastatik mayda hujayrali bo‘lmagan raki bo‘lgan bemorlarni, oldingi ximioterapiya samarali bo‘lmagan hollarda davolash uchun qo‘llanadi.

Dosetaksel sisplatin bilan majmuada o‘pkaning rezeksiya qilib bo‘lmaydigan, mahalliy-tarqalgan yoki metastatik mayda hujayrali bo‘lmagan raki bo‘lgan, bu holati bo‘yicha ilgari ximioterapiya olmagan bemorlarni davolash uchun qo‘llanadi.

Prostata bezi raki

Dosetaksel prednizon yoki prednizolon bilan majmuada prostata bezining gormon-refrakter metastatik raki bo‘lgan bemorlarni davolash uchun qo‘llanadi.

Me‘da adenokarsinomasi

Dosetaksel sisplatin va 5-ftorurasil bilan majmuada me‘daning metastatik adenokarsinomasi, shu jumladan gastroezofagal birikmaning adenokarsinomasi bo‘lgan, ilgari metastazlar bo‘yicha ximioterapiya olmagan bemorlarni davolash uchun qo‘llanadi.

Bosh va bo‘yin raki

Dosetaksel sisplatin va 5-ftorurasil bilan majmuada bosh va bo‘yinning mahalliy-tarqalgan yassi hujayrali karsinomasi bo‘lgan bemorlarni induksion davolash uchun qo‘llanadi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Dosetaksel bilan davolash shifokor-onkolog nazorati ostida ixtisoslashtirilgan stasionar sharoitlarida amalga oshirilishi kerak.

Sut bezi rakida, o‘pkaning mayda hujayrali bo‘lmagan rakida, me‘da rakida, shuningdek bosh va bo‘yin rakida qarshi ko‘rsatmalar bo‘lmaganida kortikosteroidlar, masalan, sutkada 16 mg (8 mg dan sutkada 2 marta) deksametazon bilan 3 kun davomida, Dosetakselni yuborishdan 1 kun oldin boshlab, peroral premedikasiya o‘tkazilishi mumkin. Gematologik toksiklikni oldini olish maqsadida granulositar koloniestimullovchi omil (G-KSF) qo‘llanishi mumkin.

Prednizon yoki prednizolon bilan yondosh davolanayotgan prostata bezi raki bo‘lgan bemorlarda 8 mg doza deksometazon bilan dosetakselni yuborishdan 12 soat, 3 soat va 1 soat oldin peroral premedikasiyani o‘tkazish tavsiya etiladi.

Dosetaksel bir soatlik vena ichiga infuziya yo‘li bilan har 3 haftada yuboriladi.

Perivenoz ekstravazasiyani oldini olish uchun choralarni ko‘rish kerak.

Tavsiya qilingan dozalari

Sut bezi raki

Limfa tugunlarini shikastlanishi bilan kechuvchi operasiya qilsa bo‘ladigin sut bezi rakini ad‘yuvant davolashda dosetaksel tana yuzasiga 75 mg/m² dozada, tana yuzasiga
50 mg/m² dozada  doksorubisin va 500 mg/m² dozada siklofosfamid yuborilganidan keyin 1 soat o‘tgach yuborish tavsiya etiladi. Davolash kurslari 3 haftalik davriylik bilan takrorlanadi, hammasi bo‘lib 6 kurs o‘tkaziladi.

Sut bezining mahalliy-tarqalgan yoki metastatik rakini monoterapiyasida dosetaksel tana yuzasiga 100 mg/m² dozada yuborish tavsiya etiladi.

Sut bezining mahalliy-tarqalgan yoki metastatik rakini davolashni birinchi yo‘nalishida dosetaksel tana yuzasiga 75 mg/m² dozada tana yuzasiga 50 mg/m² dozada doksarubisin bilan majmuada qo‘llanadi.

Trastuzumab bilan majmuada dosetaksel tana yuzasiga 100 mg/m² dozada har 3 haftada, trastuzumabni esa har haftada yuborish tavsiya etiladi. Asosiy klinik tadqiqotlar davomida dosetakselning birinchi infuziyasi trastuzumabning birinchi dozasi yuborilganidan keyingi kunda o‘tkazilgan. Keyinchalik dosetaksel trastuzumabning oldingi dozasini yaxshi o‘zlashtirilishi sharoitida, trastuzumabning infuziyasi tugashi bilanoq yuborilgan. Trastuzumabning dozalari va yuborish usuli bo‘yicha tavsiyalar preparatni qo‘llash bo‘yicha tegishli yo‘riqnomada keltirilgan.

Kapesitabin bilan majmuada dosetaksel tana yuzasiga 75 mg/m² dozada har 3 haftada, kapesitabinni esa – tana yuzasiga 1250 mg/m² dozada sutkada ikki marta (ovqat qabul qilgandan keyin 30 minut o‘tgach) keyingi bir haftalik tanaffus bilan ikki hafta davomida yuborish tavsiya etiladi. Pasientning tana yuzasi maydonini hisobiga olgan holda kapesitabinning dozalarini hisoblash bo‘yicha tavsiyalar kapesitabinni qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasida keltirilgan.

O‘pkaning mayda hujayrali bo‘lmagan raki

O‘pkaning mayda hujayrali bo‘lmagan raki ximioterapiyasini birinchi qatorida dosetaksel tana yuzasiga 75 mg/m²dozada yuborish tavsiya etiladi, shundan keyin  darhol sisplatin tana yuzasiga 75 mg/m² dozada 30-60 minut davomiylikdagi vena ichiga infuziya yo‘li bilan yuboriladi.

Platina preparatlari bilan oldingi ximioterapiyaning samarasizligi holida Dosetaksel tana yuzasiga 75 mg/m² dozada monoterapiya ko‘rinishida qo‘llanadi.

Prostata bezining raki

Dosetaksel tana yuzasiga 75 mg/m² dozada peroral 5 mg dan sutkada 2 marta davomli prednizon yoki prednizolon bilan majmuada qo‘llash tavsiya etiladi.

Me‘da adenokarsinomasi

Dosetaksel tana yuzasiga 75 mg/m² dozada 1 soat davomidagi vena ichiga infuziya yo‘li bilan yuborish tavsiya etiladi, shundan keyin sisplatin tana yuzasiga 75 mg/m² dozada 1-3 soat davomiylikdagi vena ichiga infuziya yo‘li bilan (ikkala preparat kursni birinchi kuni yuboriladi), so‘ngra esa sisplatinning infuziyasi tugaganidan vaqtdan boshlab, 5-ftorurasil sutkada tana yuzasiga 750 mg/m² dozada 24-soatlik uzluksiz infuziya yo‘li bilan 5 sutka davomida yuboriladi. Davolash kursi 3 hafta davriylik bilan takrorlanadi. Sisplatinni yuborish bilan bog‘liq bo‘lgan antiemetik vositalar bilan premedikasiya va muvofiq gidratasiyani o‘tkazish kerak. Gematologik toksiklikni oldini olish maqsadida G-KSF ni qo‘llash kerak.

Bosh va bo‘yin raki

Antiemetik vositalar bilan premedikasiyani va muvofiq gidratasiyani o‘tkazish kerak (sisplatinni yuborishdan oldin va keyin). Gematologik toksiklikni oldini olish maqsadida G-KSF ni qo‘llash mumkin. Dosetakselni qabul qilayotgan barcha pasientlar TAX 323 va TAX 324 tadqiqotlar davomida antibiotikoprofilaktikani olganlar.

• Keyingi nur bilan davolash bilan induksion ximioterapiya (TAX 323 sxemasi)

     Bosh va bo‘yinning operasiya qilib bo‘lmaydigan mahalliy-tarqalgan yassi hujayrali karsinomasini induksion davolashda dosetakselni tana yuzasiga 75 mg/m² dozada 1 soat davomidagi vena ichiga infuziya yo‘li bilan yuborish tavsiya etiladi, shundan keyin sisplatin tana yuzasiga 75 mg/m² dozada 1 soat davomiylikda vena ichiga infuziya yo‘li bilan yuboriladi (ikkala preparat kursni birinchi kuni yuboriladi), so‘ngra esa 5-ftorurasil sutkada tana yuzasiga 750 mg/m² dozada 24-soatlik uzluksiz infuziya yo‘li bilan davomida 5 sutka  yuboriladi. Hammasi bo‘lib davriyligi 3 hafta bo‘lgan 4 davolash kursi o‘tkaziladi. Ximioterapiya tugaganidan keyin pasientlarda nur bilan davolash o‘tkaziladi.

• Keyingi nur bilan davolash bilan induksion kimyo va nur bilan davolash (TAX 324 sxemasi)

     Bosh va bo‘yinning texnik rezeksiya qilib bo‘lmaydigan (a‘zoni saqlab qolish maqsadida jarrohlik yo‘li bilan tuzalishning ehtimoli past bo‘lgan) mahalliy-tarqalgan yassi hujayrali karsinomasini induksion davolashda dosetakselni tana yuzasiga 75 mg/m² dozada 1 soat davomidagi vena ichiga infuziya yo‘li bilan yuborish tavsiya etiladi, shundan keyin sisplatin tana yuzasiga 100 mg/m² dozada 30 minutdan 3 soat davomiylikda vena ichiga infuziya yo‘li bilan yuboriladi, so‘ngra esa 5-ftorurasil sutkada tana yuzasiga 1000 mg/m² dozada birinchi to‘rt kunlari 24-soatlik uzluksiz infuziya yo‘li bilan yuboriladi. Hammasi bo‘lib davriyligi 3 hafta bo‘lgan 3 davolash kursi o‘tkaziladi. Ximioterapiya tugaganidan keyin pasientlarda kimyo va nur bilan davolash o‘tkaziladi.

Sisplatin va 5-ftorurasilning dozalarga tuzatish kiritish buyicha tavsiyalar preparatlarni qo‘llash bo‘yicha muvofiq yo‘riqnomalarda keltirilgan.

Davolash jarayonida dozalarga tuzatish kiritish

Umumiy tavsiyalar

Dosetakselni faqat periferik qondagi neytrofillarning soni 1500 hujayra/mm³ dan yuqori bo‘lganida qo‘llash mumkin. Dosetaksel bilan davolash vaqtida febril neytropeniya rivojlangan holda, neytropeniyaning davomiyligi (<500 hujayra/mm³) bir haftadan ortiq bo‘lganida, og‘ir yoki kumulyativ teri reaksiyalarida yoki og‘ir periferik neyropatiyada dosetakselning dozasi tana yuzasiga 100 mg/m² dan 75 mg/m² gacha va/yoki tana yuzasiga 75 mg/m² dan 60 mg/m² gacha pasaytiriladi. Agar yuqorida ko‘rsatilgan samaralar tana yuzasiga 60 mg/m² dozada kuzatilsa, preparat bekor qilinadi.

Sut bezining rakini ad‘yuvant davolash

Sut bezi rakini ad‘yuvant davolash bo‘yicha asosiy klinik tadqiqotlar vaqtida pasientlarda asoratlangan neytropeniya (xususan, davomli neytropeniya, fibril neytropeniya yoki infeksion asoratlar) rivojlanganida, oldini olish maqsadida davolashning barcha keyingi kurslarida (masalan, har bir kursning 4-nchidan 11-nchi kunigacha) G-KSF ni buyurish tavsiya qilingan. Agar asoratlangan neytropeniyaning epizodlari shundan keyin ham kuzatilsa G-KSF bilan uzluksiz davolash davom ettirilgan, dosetakselning dozasi esa tana yuzasiga 60 mg/m² gacha pasaytirilgan.

Biroq klinika amaliyotida neytropeniya davolashning ertaroq bosqichlarida ham rivojlanishi mumkin, shuning uchun G-KSF ni har bir pasientda neytropeniya rivojlanishi xavfining darajasini va yuqorida keltirilgan tavsiyalarni hisobga olgan holda buyurish kerak. 3-4 darajali stomatit rivojlangan hollarda dozani tana yuzasiga 60 mg/m² gacha pasaytirish kerak.

Sisplatin bilan majmuaviy davolash

Agar dosetaksel tana yuzasiga 75 mg/m² boshlang‘ich dozada sisplatin bilan birga yuborilganidan keyin trombositlarning soni 25000 hujayra/mm³ dan past darajagacha pasaysa yoki pasientda febril neytropeniya yoki jiddiy nogematologik toksik samaralar rivojlansa, keyingi kurslar davomida dosetakselning dozasini tana yuzasiga 65 mg/m² gacha pasaytirish kerak. Sisplatinning dozalariga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar preparatni qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomada keltirilgan.

Kapesitabin bilan majmuaviy davolash

• Kapesitabinning dozasiga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar preparatni qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasida keltirilgan.
• Dosetaksel va kapesitabinni navbatdagi rejali yuborish vaqtigacha saqlanuvchi 2-chi darajali toksik samaralar rivojlanishini birinchi epizodida, toksiklik darajasi 0-1 darajagacha pasaymagunicha davolash kechiktiriladi, shundan keyin dosetaksel boshlang‘ich dozada yuboriladi.
• 2 darajali toksik samaralar rivojlanishini ikkinchi epizodida yoki 3 darajali toksik samaralar rivojlanishini birinchi epizodida (terapevtik kursning har qanday bosqichida) toksiklik darajasi 0-1 darajagacha pasaymagunicha davolash kechiktiriladi, shundan keyin dosetaksel tana yuzasiga 55 mg/m² dozada yuboriladi.
• Toksik samaralar rivojlanishining keyingi epizodlarida yoki 4 darajali toksiklikning har qanday ko‘rinishlarida dosetaksel bilan davolash to‘xtatiladi.

Trastuzumabning dozasiga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar preparatning qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasida keltirilgan.

Sisplatin va 5-ftorurasil bilan majmuaviy davolash

Agar, G-KSF bilan davolashga qaramasdan, pasientda febril neytropeniya, davomli neytropeniya yoki neytropenik infeksiya rivojlansa, dosetakselning dozasi tana yuzasiga 75 mg/m² dan 60 mg/m² gacha pasaytiriladi. Asoratlangan neytropeniyaning takroriy epizodlarida Dosetakselning dozasi tana yuzasiga 60 mg/m² dan 45 mg/m² gacha pasaytiriladi. 4 darajali trombositopeniya rivojlangan holda dosetakselning dozasi tana yuzasiga 75 mg/m² dan 60 mg/m² gacha pasaytiriladi. Davolashning keyingi kursini faqat neytrofillarning soni 1500 hujayra/mm³ dan ko‘proq, trombositlarning soni esa 100000 hujayra/mm³ dan ko‘proq darajagacha tiklanganidan keyin boshlash mumkin. Davomli toksik ko‘rinishlar holida preparat bekor qilinadi.

Quyidagi jadvalda sisplatin va 5-ftorurasil (5-FU) bilan majmuaviy davolashda Dosetakselning dozasiga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar berilgan.

Sisplatin va 5-ftorurasilning dozasiga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar preparatlarni qo‘llash bo‘yicha muvofiq yo‘riqnomalarda keltirilgan.

Asosiy klinik tadqiqotlar vaqtida bosh va bo‘yinning yassi hujayrali karsinomasi bo‘lgan pasientlarda asoratlangan neytropeniya (xususan, davomli neytropeniya, febril neytropeniya yoki infeksion asoratlar) rivojlanganida, oldini olish maqsadida davolashning (masalan, har bir kursning 6-nchidan 15-nchi kunigacha) keyingi kurslarida (masalan, har bir kursning 6-nchidan 15-nchi kunigacha) barcha G-KSF ni buyurish tavsiya qilinadi.

Jigar faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlarni davolash

Tana yuzasiga 100 mg/m² dozada dosetaksel bilan monoterapiyada olingan farmakokinetik ma‘lumotlardan kelib chiqib, agar pasientlarda transaminazalarning (ALT va/yoki AST) darajasi normaning yuqori chegarasidan (NYUCH) 1,5 martadan ko‘proqqa va bir vaqtda ishqoriy fosfatazaning darajasi  NYUCH 2,5 martadan ko‘proqqa oshsa, dosetakselning dozasini tana yuzasiga 75 mg/m² gacha pasaytirish tavsiya etiladi. Agar bilirubinning darajasi oshgan va/yoki ALT va AST darajalari NYUCH dan 3,5 martadan ko‘proqqa va bir vaqtda ishqoriy fosfatazaning darajasi NYUCH 6 martadan ko‘proqqa oshgan bo‘lsa, dosetakselni buyurish tavsiya qilinmaydi. Agar u baribir qo‘llanadigan bo‘lsa, unda ehtiyotkorlik bilan, qatiy ko‘rsatmalar bo‘yicha qo‘llanadi.

Bilirubinning darajasi yuqori (NYUCH dan yuqori), shuningdek ALT va/yoki AST  darajalari yuqori (NYUCH dan 1,5 martadan yuqoriroq) va bir vaqtda ishqoriy fosfotazaning darajasi yuqori (NYUCH dan 1,5 martadan yuqoriroq) bo‘lgan bemorlar me‘da adenokarsinomasini dosetaksel, sisplatin va 5-ftorurasil bilan majmuaviy davolashni o‘rganish bo‘yicha asosiy klinik tadqiqotlarga kiritilmagan. Bunday bemorlarga dosetakselni buyurish taviya qilinmaydi. Agar u baribir qo‘llanadigan bo‘lsa, unda ehtiyotkorlik bilan, qat‘iy ko‘rsatmalar bo‘yicha qo‘llanadi.

Hozirgi vaqtda jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan bemorlarda boshqa ko‘rsatmalar bo‘yicha boshqa preparatlar bilan dosetakselni majmuaviy qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q.

Dosetaksel 27% (massa bo‘yicha) 96% li etanol (alkogol) saqlaydi. Preparatni yuqori xavf guruhi, xususan jigar kasalliklari bo‘lgan pasientlarga buyurishda buni hisobga olish kerak.

Buyraklar faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlarni davolash

Hozirgi vaqtda buyraklar faoliyatini og‘ir buzilishlari bo‘lgan bemorlarda Dosetakselni qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q.

Bolalar va o‘smirlarni davolash

Bolalarda dosetakselni qo‘llash xavfsizligi va samaradorligi yetarlicha o‘rganilmagan. Bolalarda dosetakselni qo‘llash bo‘yicha cheklangan tajribasi bor.

Keksa pasientlarni davolash

Populyasion farmakokinetik taxlildan kelib chiqib, keksa pasientlarda dosetaksel qo‘llash bo‘yicha hech-qanday maxsus tavsiyalar yo‘q. Kapesitabin bilan birga majmuaviy ximioterapiya o‘tkazilganda, 60 yoshdan oshgan pasientlar uchun kapesitabinning boshlang‘ich dozasini 75% gacha pasaytirish tavsiya qilinadi.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Nojo‘ya samaralar uchrash tez-tezligiga qarab, quyidagi guruhlarga bo‘lingan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 – <1/10), tez-tez emas (≥1/1000 – <1/100), kam hollarda (≥1/10000 – <1/1000) va juda kam hollarda (<1/10000).

Dosetaksel bilan davolashda ko‘proq quyidagi nojo‘ya samaralar: neytropeniya (qaytuvchi va nokumulyativ; neytrofillar soni o‘rtacha 7-nchi kunida minimumgacha pasayadi, og‘ir neytropeniyaning (<500 hujayra/mm³) o‘rtacha davomiyligi 7 kunni tashkil qiladi), anemiya, alopesiya, ko‘ngil aynishi, qusish, stomatit, diareya va asteniya aniqlanadi:. Nojo‘ya reaksiyalarning og‘irligi dosetaksel boshqa ximioterapevtik vositalar bilan majmuada buyurilganida oshishi mumkin.

Keyinchalik dosetaksel trastuzumab bilan qo‘shilgan ximioterpiyada aniqlangan ≥10% tez-tezlikdagi nojo‘ya samaralar (birga og‘irlik darajalari) haqidagi ma‘lumotlar keltirilgan. Dosetaksel bilan monoterapiyaga nisbatan, dosetaksel va trastuzumab bilan majmuaviy ximioterapiyada ko‘proq jiddiy nojo‘ya reaksiyalar (31% bilan solishtirganda 40%) va og‘irligi 4 darajali (23% bilan solishtirganda 34%) nohush reaksiyalar aniqlangan.

Keyinchalik antrasiklinlar bilan oldingi davolashga rezistent sut bezining raki bo‘lgan bemorlarda dosetaksel kapesitabin bilan qo‘shilgan ximioterapiyada klinik tadqiqotlarning III fazasida aniqlangan eng ko‘p (≥5%) nojo‘ya samaralari haqida ma‘lumotlar keltirilgan.

Dosetaksel bilan davolashda ko‘proq quyidagi nojo‘ya samaralari aniqlanadi:

Nerv tizimi tomonidan samaralar

Og‘ir periferik neyrotoksik samaralar rivojlanganida dosetakselning dozasini pasaytirish kerak. Kuchsiz va o‘rtacha neyrosensor buzilishlar paresteziya, dizesteziya, shuningdek og‘riq va achishish bilan namoyon bo‘ladi.

Neyromotor buzilishlar asosan kuchsizlik bilan namoyon bo‘ladi.

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan samaralar

Dosetaksel bilan davolash davrida, odatda og‘irligi kuchsiz yoki o‘rtacha, qaytuvchan teri reaksiyalari aniqlanadi. Teri reaksiyalari ko‘proq toshmalar, xususan qo‘l-oyoq kaftlari terisining lokal eritemasi  (shu jumladan og‘ir qo‘l-oyoq kaftlari sindromi) bilan namoyon bo‘ladi, lekin ba‘zida toshmalar bilaklar, yuz va ko‘krakda ham aniqlanadi. Ko‘pincha ular qichishish bilan kechadi. Odatda toshmalar dosetaksel yuborilganidan keyin bir hafta davomida yo‘qoladi. Lekin ba‘zida og‘ir simptomlar, xususan, keyingi deskvamasiya bilan toshmalar rivojlanadi, ular kam hollarda dosetaksel bilan davolashni to‘xtatib turish yoki butunlay to‘xtatishga olib keladi. Tirnoqlardagi og‘ir o‘zgarishlar odatda gipo- yoki giperpigmentasiya, ayrim hollarda esa og‘riq va onixoliz bilan namoyon bo‘ladi.

Umumiy harakterga ega samaralar va mahalliy reaksiyalar

Dosetakselni yuborish joyidagi reaksiyalar odatda kuchsiz va giperpigmentasiya, yallig‘lanish, terini qizarishi yoki qurishi, flebit yoki ekstravazasiya va venalarning shishi bilan namoyon bo‘ladi. Organizmda suyuqlikni tutilishi periferik shishlar yoki, kamroq plevral yoki perikardial suyuqlik, assit va tana vaznini oshishi bilan namoyon bo‘ladi. Periferik shishlarni rivojlanishi odatda oyoqlardan boshlanadi va tana vaznini 3 kg va ko‘proqqa oshishi bilan yoyilgan shaklga o‘tishi mumkin. Organizmda suyuqlikni tutilishi, bu nojo‘ya samaraning tez-tezligi va og‘irligi jihatidan kumulyativ xarakterga ega bo‘ladi.

Immun tizimi tomonidan samaralar

O‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalarining og‘irligi odatda kuchsiz o‘rtacha va dosetakselni yuborish boshlanganidan keyin bir necha minut davomida rivojlanadi. Ko‘pincha giperemiya va toshmalar (qichishish bilan yoki usiz), ko‘krakda og‘irlik, belda og‘riq, hansirash, isitma, etni uvishishi kabi simptomlar aniqlanadi. Ba‘zida arterial bosimni pasayishi va/yoki bronxospazm yoki tarqalgan toshma/eritema bilan xarakterlanuvchi og‘ir reaksiyalar kuzatiladi.

Yurak tizimi tomonidan

Miokard infarktining kam hollari haqida xabar berilgan.

Qon tizimi va limfatik tizimi tomonidan.

Suyak ko‘migi faoliyatini susayishi va gematologik xarakterli boshqa nojo‘ya samaralar haqida xabar berilgan. Ko‘pincha sepsis yoki ko‘p a‘zoli yetishmovchilik bilan kechuvchi disseminasiyaga uchragan tomir ichki qonni ivishi (DVS-sindrom) haqida xabar berilgan.

Nerv tizimi tomonidan

Dosetaksel buyurilganida tirishishlar yoki ongni tranzitor yo‘qotishni kam hollari haqida xabar berilgan. Bunday reaksiyalar ba‘zida preparatni infuziyasi jarayonida kuzatiladi.

Ko‘rish a‘zosi tomonidan

Odatda preparatni infuziyasi jarayonida yoki o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalar rivojlanganida, ko‘rishni tranzitor buzilishini (yorug‘likni chaqnashi, yorug‘likni ko‘rinib ko‘rinmasligi, skotoma) juda kam hollari haqida xabar berilgan. Bu samaralar preparatni yuborish tugaganidan keyin qaytuvchan bo‘lgan. Kon‘yunktivitni rivojlanishi bilan yoki usiz ko‘z yoshi ajralishini oshishini, shuningdek ko‘z yoshini ko‘p ajralishi natijasida ko‘z yoshi yo‘llarining obstruksiyasini kam hollari haqida xabar berilgan.

Eshitish tizimi tomonidan va labirintli buzilishlar

Ototoksiklikni, eshitishni buzilishi va/yoki yo‘qolishini kam hollari haqida xabar berilgan.

Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan

O‘tkir respirator distress-sindrom, interstisial pnevmoniya va o‘pka fibrozi rivojlanishining kam hollari haqida xabar berilgan. Yondosh ravishda nur bilan davolanayotgan pasientlarda, kam hollarda nurli pnevmonit rivojlanishi aniqlangan.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan nojo‘ya samaralari, xususan MIY perforasiyasi, ishemik kolit, kolit va neytropenik enterokolit oqibatidagi degidratasiyaning kam hollari haqida xabar berilgan. Ichak  tutilishi va ichak obstruksiyasining kam hollari haqida xabar berilgan.

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan

Tizimli qizil yugurik va bullyoz reaksiyalar (ko‘p shaklli eritema, Stivens-Djonson sindromi, toksik epidermal nekroliz) rivojlanishini juda kam hollari haqida xabar berilgan. Ayrim hollarda bu samaralarning rivojlanishiga qo‘shimcha omillar yordam bergan. Sklerodermiyasimon o‘zgarishlarni rivojlanishi oldidan odatda periferik limfatik shishlar bo‘lishini juda kam hollari haqida xabar berilgan.

Xavfsiz va xavfli o‘smalar (shu jumladan kistalar va poliplar)

Dosetakselni boshqa ximiopreparatlar va/yoki nur bilan davolash bilan birga olgan bemorlarda o‘tkir mieloid leykoz va mielodisplastik sindrom rivojlanishini juda kam hollari haqida xabar berilgan.

Qon tomir tizimi tomonidan

Kam hollarda venoz tromboembolik holatlar haqida xabar berilgan.

Umumiy xarakterli samaralar va mahalliy reaksiyalar

Dosetaksel bilan ximioterapiyada nur bilan davolashning nojo‘ya samaralarining qaytarilishining  kam hollari haqida xabar berilgan. Oliguriyaning o‘tkir epizodlari yoki gipertenziya bilan kechuvchi organizmda suyuqlikni tutilishi haqida xabar berilgan. Degidratasiya va o‘pka shishini rivojlanishining kam hollari haqida xabar berilgan.

Immun tizimi tomonidan

Anafilaktik shokni, shu jumladan o‘lim bilan yakunlangan shokni, rivojlanishining bir necha hollari haqida xabar berilgan.

Gepatobiliar tizimi tomonidan

Gepatitni, shu jumladan o‘lim bilan yakunlangan gepatitni (asosan jigar kasalliklari bo‘lgan pasientlarda) rivojlanishining juda kam hollari haqida xabar berilgan.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• Faol substansiya yoki preparatning boshqa ingredientlariga yuqori sezuvchanlik.
• Neytrofillarning dastlabki soni <1500 hujayra/mm³.
• Homiladorlik va emizish davri.
• Og‘ir jigar yetishmovchiligida qo‘llash mumkin emas.
• Majmuaviy ximioterapiyada boshqa dori preparatlarini qo‘llashga qarshi ko‘rsatmalarni xisobga olish kerak.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

In vitro sharoitidan tadqiqotlar sitoxrom R₄₅₀-3A tizimi fermentlarini induksiya yoki ingibisiya qiluvchi, shuningdek ularning ishtirokida metabolizmga uchraydigan preparatlar yondosh ravishda qabul qilinganida dosetakselning metabolizmi o‘zgarishi mumkinligini ko‘rsatdi (bunda fermentni raqobatli ingibisiya qilinishi yuz berishi mumkin). Shuning uchun siklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromisin va troleandomisin kabi preparatlar yondosh buyurilganida, ahamiyatli o‘zaro ta‘sir bo‘lishi mumkinligini xisobga olib, exriyotkorlikka rioya qilish kerak.

Dosetaksel qon plazmasi oqsillari bilan yaxshi (>95%) bog‘lanadi. Garchi formal dosetakselni in vivo sharoitida boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta‘sirining tadqiqotlari o‘tkazilmagan bo‘lsada, in vitro sharoitida tadqiqotlar oqsillar bilan yuqori darajada bog‘lanuvchi moddalar (eritromisin, difengidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salisilatlar, sulfametoksazol va natriy valproati kabilar) dosetakselni qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishiga ta‘sir qilmaydi. Deksametazon ham dosetakselni oqsillar bilan bog‘lanishiga ta‘sir qilmaydi. Dosetaksel digoksinni qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishiga ta‘sir qilmaydi.

Dosetaksel, doksorubisin va siklofosfamidning farmakokinetikasi, bu preparatlar bir vaqtda buyurilganida o‘zgarmaydi. Dosetaksel va karboplatin orasidagi o‘zaro ta‘siridan dalolat  beruvchi yakka nazorat qilinmaydigan klinik tadqiqotlar davomida olingan cheklangan ma‘lumotlar bor. Dosetaksel bilan majmuaviy davolashda karboplatinning klirensi, karboplatin bilan monoterapiyadagi ilgari olingan ko‘rsatgichlarga qaraganda taxminan 50% ga yuqori bo‘lgan.

Dosetakselni prednizon ishtirokidagi farmakokinetikasi prostata bezining metastatik raki bo‘lgan bemorlarda o‘rganilgan. Dosetaksel CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydi, prednizon esa, ma‘lumki CYP3A4 ning induktori xisoblanadi. Lekin prednizonni dosetakselning farmakokinetikasiga statistik ahamiyatli ta‘siri aniqlanmagan.

Dosetakselni CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlarini, xususan proteaza ingibitorlarini (masalan, ritonavir), azol guruhi zamburug‘larga qarshi vositalarni (masalan, ketokonazol yoki itrakonazol) bir vaqtda qabul qilayotgan pasientlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak. O‘zaro ta‘sirni o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar, majmuaviy qo‘llanganida ketokonazol dosetakselning klirensini yarmiga pasaytirishini ko‘rsatadi, bu ehtimol dosetakselni CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchrashi (bu asosiy yoki yakka metabolik yo‘li) oqibatida yuz berishi mumkin. Shuning uchun xatto pasaytirilgan dozalarda ham dosetakselni o‘zlashtirilishi yomonlashishi mumkin.

Maxsus ko‘rsatmalar

Ko‘krak bezining raki va o‘pkaning mayda hujayrali bo‘lmagan rakida kortikosteroidlar bilan premedikasiya (qarshi ko‘rsatmalar bo‘lmaganida), masalan, deksametazon bilan sutkada 16 mg (8 mg dan sutkada 2 marta) dozada 3 kun davomida, dosetakselni yuborishdan bir kun oldin boshlab, organizmda suyuqlikni tutilishini tez-tezligi va og‘irligini, shuningdek o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalarining og‘irligini pasaytirish imkoniyatini beradi. Prostata bezining raki bo‘lgan bemorlarda dosetakselni yuborishdan 12 soat, 3 soat va 1 soat oldin 8 mg dozada deksametazon bilan peroral premedikasiya o‘tkazish tavsiya qilinadi.

Keksalar

70 yoshdan oshgan bemorlarda dosetaksel, doksorubisin va siklofosfamid bilan majmuaviy davolash bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q.

Klinik tadqiqotlar davomida har 3 haftada dosetaksel qabul qilayotgan, prostata bezining raki bo‘lgan 333 bemorlar orasida, 209 nafari 65 yosh va undan katta, 68 nafari esa – 75 yosh va undan katta bo‘lgan. 65 yoshdan oshgan bemorlarda tirnoqlarida o‘zgarishlar rivojlanishini tez-tezligi, yoshroq pasientlardagi muvofiq ko‘rsatgichlardan 10% dan ko‘proqqa yuqori bo‘lgan.

Davolash bilan bog‘liq bo‘lgan isitma, diareya, anoreksiya va periferik shishlarning rivojlanish tez-tezlik hollari 75 yoshdan katta bemorlarda, 65 yoshdan kichik pasientlardagi muvofiq ko‘rsatgichlardan 10% dan ko‘proqqa yuqori bo‘lgan.

Dosetakselni sisplatin va 5-ftorurasil bilan majmuada qabul qilayotgan me‘da raki bo‘lgan 300 nafar bemorlar (221 nafar pasientlar klinik tadqiqotlarning III fazasida va 79 nafar pasientlar tadqiqotning II fazasida) orasida, 74 nafari 65 yosh va katta, 4 esa 75 yoshdan katta bo‘lgan. Jiddiy nojo‘ya reaksiyalar rivojlanishini tez-tezligi katta yoshli bemorlar orasida yuqori bo‘lgan. Tormozlanish, stomatit, neytropenik infeksiyalar kabi nojo‘ya samaralarning (og‘irligining barcha darajasidagi) tez-tezligi 65 yoshdan oshgan bemorlarda yoshroq pasientlardagi muvofiq ko‘rsatgichlardan 10% dan ko‘proqqa yuqori bo‘lgan. Dosetaksel, sisplatin va 5-ftorurasil bilan majmuaviy davolanayotgan keksa pasientlar sinchkov kuzatuv ostida bo‘lishlari kerak.

Alohida ehtiyotkorliklar

Dosetaksel 27% (massa bo‘yicha ) 96% li etanol (alkogol) saqlaydi, ya‘ni o‘rtacha doza
(160 mg dosetaksel) 4100 mg alkogol saqlaydi, bu 100 ml dan kamroq pivoga ekvivalentdir.

Buni preparatni alkogolni iste‘mol qilish mumkin bo‘lmagan shaxslar – alkogolizmi bo‘lgan bemorlar, homiladorlar yoki emizikli ayollar, bolalar, yuqori xavf guruhi pasientlariga, xususan jigar kasalliklari yoki nevrologik kasalliklari (masalan, tutqanog‘i) bo‘lgan shaxslarga buyurishda xisobga olish kerak.

Bu tibbiy preparatda saqlanuvchi miqdorda etanol, boshqa dori vositalarining ta‘sirini o‘zgartirishi mumkin.

Homiladorlik va laktasiya

Homiladorlik davrida dosetakselni qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q. Dosetakselni quyonlar va kalamushlarda embriotoksik va fetotoksik ta‘siri, shuningdek kalamushlarda fertillikni pasaytirishi ko‘rsatilgan. Boshqa sitotoksik preparatlar kabi dosetaksel, ham homiladorlik davrida qo‘llanganida homilaga zarar yetkazishi mumkin, shuning uchun Dosetakselni homiladorlarga buyurish mumkin emas.

Dosetakselni qabul qilayotgan tug‘ruq yoshidagi ayollarga homiladorlikdan saqlanish tavsiya etiladi, homilador bo‘lib qolganda esa, darhol bu haqida davolovchi shifokorga xabar berish kerak.

Dosetaksel lipofil modda xisoblanadi, lekin uni ko‘krak suti bilan chiqarilishi noma‘lum. Emizikli bolalarda noxush nojo‘ya reaksiyalar rivojlanishi mumkinligi tufayli, dosetaksel bilan davolanish vaqtida emizishni to‘xtatish kerak.

Avtotransport va boshqa mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘siri

Bu tibbiy preparatda saqlanuvchi miqdorda etanol, avtotransportni boshqarish va boshqa mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga salbiy ta‘sir ko‘rsatishi mumkin.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach ishlatilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Dosetakselning dozasini oshirib yuborilishini bor-yo‘g‘i birnecha hollari xabar berilgan. Dosetakselning spesifik antidoti noma‘lum. Doza oshirib yuborilgan hollarda bemor ixtisoslashgan bo‘limda kuzatiladi va organizmning xayotiy muxim faoliyatlari sinchiklab monitoring qilinadi. Doza oshirib yuborilganida nojo‘ya reaksiyalar kuchayishi mumkin. Dosetakselning dozasini oshirib yuborilishini mumkin bo‘lgan asosiy asoratlari suyak ko‘migi faoliyatini susayishi, periferik neyrotoksiklik va shilliq qavatlarining yallig‘lanishi xisoblanadi. Dozani oshirib yuborilishi aniqlanganidan keyin pasientga iloji boricha tezroq G-KSF ni buyurish kerak. Zarurati bo‘lganida boshqa simptomatik choralar ko‘rilishi mumkin.

Chiqarilish shakli

0,5 ml, 2 ml yoki 3 ml dan I tur USP tiniq shishadan 10 ml xajmli flakonlarda. Bir flakon karton qutida erituvchisi bilan – 15,25% li etil spirti 1,5 ml, 6 ml yoki 9 ml muvofiq flakonda va qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan.

Saqlash sharoiti

25^oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Yorug‘likdan ximoya qilish uchun original o‘ramida saqlansin.

Suyultirilgan dori vositasini saqlash sharoitlari uchun.

Yaroqlilik muddati

Yopiq flakonda

2 yil.

Flakon ochilganidan keyin

Xar bir flakon bir marta ishlatish uchun va ochilgandan keyin darxol ishlatilishi kerak. Agarda darxol ishlatilmasa, ishlatishda saqlash vaqti va sharoitlari uchun javobgarlik foydalanuvchida bo‘ladi.

Dorixonalardan berish tartibi

Resept bo‘yicha.

Faqat stasionar sharoitlarda qo‘llash uchun.