DOSETAKSEL NAPROD konsentrat 120mg/3ml

Dotsetaksel antineoplastik modda bo'lib, tubulindan barqaror mikronaychalarni hosil bo'lishiga yordam berib, ularning parchalanishini susayishiga va erkin tubulinning kontsentratsiyasini yaqqol pasayishiga olib keladi. Dotsetakselni mikronaychalar bilan bog'lanishi protofilamentlarning miqdoriga ta'sir qilmaydi.
In vitro sharoitdagi tadqiqotlar dotsetakselni hujayralardagi mikronaychalar to'rini shikastlashini va shunday qilib interfaza bosqichlarida va mitozda hujayra faoliyatini buzishini ko'rsatdi.
In vitro sharoitdagi tadqiqotlarga ko'ra dotsetaksel sichqonlar va odamning turli o'sma hujayralariga, shuningdek klonogen taxlillarda odamning yangi ajratib olingan o'sma hujayralariga sitotoksik ta'sir ko'rsatar ekan.
Dotsetakselning hujayra ichidagi kontsentratsiyalari yuqori darajalarga yetadi va uzoq vaqt davomida saqlanadi. Bundan tashqari dotsetaksel garchi hammasiga bo'lmasa ham ayrimlariga ko'psonli chidamlilik geni bilan kodlanuvchi r-glikoproteinni yuqori ekspressiyasi bo'lgan, hujayra liniyalariga nisbatan faol bo'lgan. In vivo sharoitda dotsetaksel sichqonlarning tarqalgan o'smalariga va odamni ko'chirib o'tkazilgan o'smalariga nisbatan qo'llash sxemasidan qatiy nazar o'smalarga qarshi keng faollik doirasiga ega ekan.

Dotsetakselning farmakokinetikasi 1 faza tekshirishlarda preparatni tana yuzasiga
20-115 mg/m2 dozalarda qabul qilgan onkologik patsiyentlarda o'rganilgan.
577 bemorlar bo'yicha populyatsion farmakokinetik taxlil, dotsetakselning farmakokinetikasini patsiyentning yoshi va jinsiga bog'liq emasligini ko'rsatadi.
Modelda taьriflangan farmakokinetik parametrlar, tadqiqotlarning 1 fazasida davomida olingan natijalarga juda yaqin bo'lgan.
So'rilishi
Dotsetaksel tana yuzasiga 100 mg/m2 dozada bir soatlik vena ichiga infuziya yo'li bilan yuborilganidan keyin dotsetakselning qon plazmasidagi maksimal kontsentratsiyasi
3,7 mkg/ml, farmakokinetik egri chiziq osti mayloni (AUC) esa - 4,6 soat∙mkg/ml ni tashkil qilgan.
Taqsimlanishi
Dotsetakselning farmakokinetik profili dozaga bog'liq emas va uch kamerali modelь bilan ta'riflanadi. Alьfa-, beta- va gamma fazada yarim chiqarilish davri muvofiq
4 minut, 36 minut va 11,1 soatni tashkil qiladi. Davomli terminal fazasi qisman dotsetakselni periferik kameradan nisbatan sekin ajralib chiqishi bilan bog'liq.
Dotsetakselning 96% dan ko'prog'i qon palazmasi oqsillari bilan bog'lanadi.Chiqarilishi
Umumiy klirensi va taqsimlanishining muvozanatli hajmini o'rtacha ko'rsatgichlari, muvofiq ravishda, 21 l/soat∙m2 va 113 l ni tashkil qildi. Umumiy klirensining ko'rsatgichlarini shaxsiy o'zgaruvchanligi taxminan 50% ni tashkil qilgan.
14S-dotsetakselni yuborish bilan o'tkazilgan tadqiqotlar uch nafar onkologik bemorda o'tkazilgan. Dotsetaksel tret-butil efir guruhini R450-fermenti yordamida oksidlanishli metabolizmidan keyin 7 kun davomida siydik va axlat bilan chiqarilgan. Siydik va axlat bilan chiqarilishi muvofiq, dozaning 6% va 75% ni tashkil qilgan. Axlatda aniqlangan radiofaollikning taxminan 80% 48 soat davomida asosiy nofaol metaboliti va uch ta ikkinchi darajali nofaol metabolitlari ko'rinishida chiqarilgan. Dotsetaksel o'zgarmagan ko'rinishda axlatda juda oz miqdorda aniqlangan.
Jigar faoliyatini yengil yoki o'rtacha buzilishlari (AST va ALT darajalari NYuCh 1,5 marta yuqori ishqoriy fosfotazaning faolligini NYuCh 2,5 martadan ko'proq oshishi bilan birga) bo'lgan bemorlarning katta bo'lmagan sonida (n=23) dotsetakselning umumiy klirensi o'rtacha ko'rsatgichlarda 27% ga past bo'lgan. Organizmda suyuqlikni yengil yoki o'rtacha tutilishi bo'lgan bemorlarda dotsetakselning klirensi o'rtachadan farq qilmaydi; suyuqlikni yaqqol tutilishi bo'lgan bemorlardagi preparatning klirensi bo'yicha ma'lumotlar yo'q.
Boshqa preparatlar bilan farmakokinetik o'zaro ta'siri
Majmuaviy ximioterapiyada dotsetaksel doksorubitsinning klirensiga va doksorubinolning (doksorubitsinning metaboliti) plazmadagi darajasiga ta'sir qilmaydi.
Dotsetaksel, doksorubitsin va siklofosfamidning farmakokinetik parametrlari ular bir vaqtda qo'llanganida o'zgarmaydi.
Kapetsitabin va dotsetakselni bir-birini farmakokinetikasiga o'zaro ta'siri o'rganilgan klinik tadqiqotning 1 fazasi, kapetsitabinni dotsetakselning farmakokinetikasiga ta'siri yo'qligini (Cmax va AUC ga qaraganda) va dotsetakselni kapetsetabinning metaboliti 5'-DFUR ga ta'siri yo'qligini ko'rsatadi.
Sisplatin bilan majmuaviy davolashda dotsetakselning klirensi dotsetaksel bilan monoterapiyadagi bilan bir hil bo'lgan. Sisplatin dotsetakseldan keyin tezda yuborilganida, uning farmakokinetik profili sisplatin bilan monoterapiyadagi bilan bir xil bo'lgan.
Katta o'smalari bo'lgan 12 bemorlardagi tadqiqot, dotsetaksel, sisplatin va 5-ftoruratsilni bunday majmuaviy ximioterapiyada bir-birining farmakokinetikasiga o'zaro ta'siri aniqlanmagan.
Deksametazon bilan standart premedikatsiya olgan 42 bemorlarda prednizonni dotsetakselning farmakokinetikasiga ta'sirini tekshirilgan, dotsetakselning farmakokinetikasini o'zgarishlari aniqlanmagan.

Nojo'ya samaralar uchrash tez-tezligiga qarab, quyidagi guruhlarga bo'lingan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 - <1/10), tez-tez emas (≥1/1000 - <1/100), kam hollarda (≥1/10000 - <1/1000) va juda kam hollarda (<1/10000).
Dotsetaksel bilan davolashda ko'proq quyidagi nojo'ya samaralar: neytropeniya (qaytuvchi va nokumulyativ; neytrofillar soni o'rtacha 7-nchi kunida minimumgacha pasayadi, og'ir neytropeniyaning (<500 hujayra/mm3) o'rtacha davomiyligi 7 kunni tashkil qiladi), anemiya, alopetsiya, ko'ngil aynishi, qusish, stomatit, diareya va asteniya aniqlanadi. Nojo'ya reaktsiyalarning og'irligi dotsetaksel boshqa ximioterapevtik vositalar bilan majmuada buyurilganida oshishi mumkin.
Keyinchalik dotsetaksel trastuzumab bilan qo'shilgan kimyoterpiyada aniqlangan ≥10% tez-tezlikdagi nojo'ya samaralar (hamma og'irlik darajalari) haqidagi ma'lumotlar keltirilgan. Dotsetaksel bilan monoterapaiyaga nisbatan, dotsetaksel va trastuzumab bilan majmuaviy kimyoterapiyada ko'proq jiddiy nojo'ya reaktsiyalar (31% bilan solishtirganda 40%) va og'irligi 4 darajali (23% bilan solishtirganda 34%) nohush reaktsiyalar aniqlangan.
Keyinchalik antratsiklinlar bilan oldingi davolashga rezistent sut bezining raki bo'lgan bemorlarda dotsetaksel kapetsitabin bilan qo'shilgan kimyoterapiyada klinik tadqiqotlarning III fazasida aniqlangan eng ko'p (≥5%) nojo'ya samaralari haqida ma'lumotlar keltirilgan.
Dotsetaksel bilan davolashda ko'proq quyidagi nojo'ya samaralari aniqlanadi:



Nerv tizimi tomonidan
Og'ir periferik neyrotoksik samaralar rivojlanganida dotsetakselning dozasini pasaytirish kerak. Kuchsiz va o'rtacha neyrosensor buzilishlar paresteziya, dizesteziya, shuningdek og'riq va achishish bilan namoyon bo'ladi.
Neyromotor buzilishlar asosan kuchsizlik bilan namoyon bo'ladi.
Teri va teri osti to'qimalari tomonidan
Dotsetaksel bilan davolash davrida, odatda og'irligi kuchsiz yoki o'rtacha, qaytuvchi teri reaktsiyalari aniqlanadi. Teri reaktsiyalari ko'proq toshmalar, xususan qo'l-oyoq kaftlari terisining lokal eritemasi (shu jumladan og'ir qo'l-oyoq kaftlari sindromi) bilan nomoyon bo'ladi, lekin ba'zida toshmalar bilaklar, yuz va ko'krakda ham aniqlanadi. Ko'pincha ular qichishish bilan kechadi. Odatda toshmalar dotsetaksel yuborilganidan keyin bir hafta davomida yo'qoladi. Lekin ba'zida og'ir simptomlar, xususan, keyingi deskvamatsiya bilan toshmalar rivojlanadi, ular kam hollarda dotsetaksel bilan davolashni to'xtatib turish yoki butunlay to'xtatishga olib keladi. Tirnoqlardagi og'ir o'zgarishlar odatda gipo- yoki giperpigmentatsiya, ayrim hollarda esa og'riq va onixoliz bilan namoyon bo'ladi.
Umumiy xarakterga ega samaralar va mahalliy reaktsiyalar
Dotsetakselni yuborish joyidagi reaktsiyalar odatda kuchsiz va giperpigmentatsiya, yallig'lanish, terini qizarishi yoki qurishi, flebit yoki ekstravazatsiya va venalarning shishi bilan namoyon bo'ladi. Organizmda suyuqlikni tutilishi periferik shishlar yoki, kamroq plevral yoki perikardial suyuqlik, astsit va tana vaznini oshishi bilan namoyon bo'ladi. Periferik shishlarni rivojlanishi odatda oyoqlardan boshlanadi va tana vaznini 3 kg va ko'proqqa oshishi bilan yoyilgan shaklga o'tishi mumkin. Organizmda suyuqlikni tutilishi, bu nojo'ya samaraning tez-tezligi va og'irligi jihatidan kumulyativ xarakterga ega bo'ladi.
Immun tizimi tomonidan
O'ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarining og'irligi odatda kuchsiz o'rtacha va dotsetakselni yuborish boshlanganidan keyin bir necha minut davomida rivojlanadi. Ko'pincha giperemiya va toshmalar (qichishish bilan yoki usiz), ko'krakda og'irlik, orqada og'riq, hansirash, isitma, etni uvishishi kabi simptomlar aniqlanadi. Ba'zida arterial bosimni pasayishi va/yoki bronxospazm yoki yoyilgan toshma/eritema bilan xarakterlanuvchi og'ir reaktsiyalar kuzatiladi.
Yurak tizimi tomonidan
Miokard infarktining kam hollari haqida xabar berilgan.
Qon tizimi va limfatik tizimi tomonidan
Suyak ko'migi faoliyatini susayishi va gematologik xarakterli boshqa nojo'ya samaralar haqida xabar berilgan. Ko'pincha sepsis yoki ko'p a'zoli yetishmovchilik bilan kechuvchi disseminirlangan tomir ichki qonni ivishi (DVS-sindrom) haqida xabar berilgan.
Nerv tizimi tomonidan
Dotsetaksel buyurilganida tirishishlar yoki ongni tranzitor yo'qotishni kam hollari haqida xabar berilgan. Bunday reaktsiyalar ba'zida preparatni infuziyasi jarayonida kuzatiladi.
Ko'rish a'zosi tomonidan
Odatda preparatni infuziyasi jarayonida yoki o'ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalar rivojlanganida, ko'rishni tranzitor buzilishini (yorug'likni chaqnashi, yorug'likni ko'rinib ko'rinmasligi, skotoma) juda kam hollari haqida xabar berilgan. Bu samaralar preparatni yuborish tugaganidan keyin qaytuvchi bo'lgan. Kon'yunktivitni rivojlanishi bilan yoki usiz ko'z yoshi ajralishini oshishini, shuningdek ko'z yoshini ko'p ajralishi natijasida ko'z yoshi yo'llarining obstruktsiyasini kam hollari haqida xabar berilgan.
Eshitish tizimi tomonidan va labirintli buzilishlar
Ototoksiklikni, eshitishni buzilishi va/yoki yo'qolishini kam hollari haqida xabar berilgan.
Nafas tizimi, ko'krak qafasi va ko'ks oralig'i a'zolari tomonidan
O'tkir respirator distress-sindrom, interstitsial pnevmoniya va o'pka fibrozi rivojlanishining kam hollari haqida xabar berilgan. Yondosh ravishda nur bilan davolanayotgan patsiyentlarda, kam hollarda nurli pnevmonit rivojlanishi aniqlangan.
Me'da-ichak yo'llari tomonidan
Me'da-ichak yo'llari tomonidan nojo'ya samaralari, xususan MIY perforatsiyasi, ishemik kolit, kolit va neytropenik enterokolit oqibatidagi degidratatsiyaning kam hollari haqida xabar berilgan. Ichak tutilishi va ichak obstruktsiyasining kam hollari haqida xabar berilgan.
Teri va teri osti to'qimalari tomonidan
Tizimli qizil yugurik va bullyoz reaktsiyalar (ko'p shaklli eritema, Stivens-Djonson sindromi, toksik epidermal nekroliz) rivojlanishini juda kam hollari haqida xabar berilgan. Ayrim hollarda bu samaralarning rivojlanishiga qo'shimcha omillar yordam bergan. Sklerodermiyasimon o'zgarishlarni rivojlanishi oldidan odatda periferik limfatik shishlar bo'lishini juda kam hollari haqida xabar berilgan.
Xavfsiz va xavfli o'smalar (shu jumladan kistalar va poliplar)
Dotsetakselni boshqa kimyopreparatlar va/yoki nur bilan davolash bilan birga olgan bemorlarda o'tkir miyeloid leykoz va miyelodisplastik sindrom rivojlanishini juda
kam hollari haqida xabar berilgan.
Qon tomir tizimi tomonidan
Kam venoz tromboembolik holatlar haqida xabar berilgan.
Umumiy xarakterli samaralar va mahalliy reaktsiyalar
Dotsetaksel bilan kimyoterapiyada nurli terapiyaning nojo'ya samaralarining qaytarilishining kam hollari haqida xabar berilgan. Oliguriyaning o'tkir epizodlari yoki gipertenziya bilan kechuvchi organizmda suyuqlikni tutilishi haqida xabar berilgan. Degidratatsiya va o'pka shishini rivojlanishining kam hollari haqida xabar berilgan.
Immun tizimi tomonidan
Anafilaktik shokni, shu jumladan o'lim bilan yakunlangan shokni, rivojlanishining bir necha hollari haqida xabar berilgan.
Gepatobiliar tizimi tomonidan
Gepatitni, shu jumladan o'lim bilan yakunlangan gepatitni (asosan jigar kasalliklari bo'lgan patsiyentlarda) rivojlanishining juda kam hollari haqida xabar berilgan.

Ko'krak bezining raki va o'pkaning mayda hujayrali bo'lmagan rakida kortikosteroidlar bilan premedikatsiya (qarshi ko'rsatmalar bo'lmaganida), masalan, deksametazon bilan sutkada 16 mg (8 mg dan sutkada 2 marta) dozada 3 kun davomida, dotsetakselni yuborishdan bir kun oldin boshlab, organizmda suyuqlikni tutilishini tez-tezligi va og'irligini, shuningdek o'ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarining og'irligini pasaytirish imkoniyatini beradi. Prostata bezining raki bo'lgan bemorlarda dotsetakselni yuborishdan 12 soat, 3 soat va 1 soat oldin 8 mg dozada deksametazon bilan peroral premedikatsiya o'tkazish tavsiya qilinadi.
Keksalik yoshi
70 yoshdan oshgan bemorlarda dotsetaksel, doksorubitsin va siklofosfamid bilan majmuaviy davolash bo'yicha ma'lumotlar yo'q.
Klinik tadqiqotlar davomida har 3 haftada dotsetaksel olgan, prostata bezining raki bo'lgan 333 bemorlar orasida, 209 nafari 65 yosh va undan katta, 68 nafari esa - 75 yosh va undan katta bo'lgan. 65 yoshdan oshgan bemorlarda tirnoqlarida o'zgarishlar rivojlanishini tez-tezligi, yoshroq patsiyentlardagi muvofiq ko'rsatgichlardan 10% dan ko'proqqa yuqori bo'lgan.
Davolash bilan bog'liq bo'lgan isitma, diareya, anoreksiya va periferik shishlarning rivojlanish tez-tezlik hollari 75 yoshdan katta bemorlarda, 65 yoshdan kichik patsiyentlardagi muvofiq ko'rsatgichlardan 10% dan ko'proqqa yuqori bo'lgan.
Dotsetakselni sisplatin va 5-ftoruratsil bilan majmuada olgan me'da raki bo'lgan 300 bemorlar (221 patsiyentlar klinik tadqiqotlarning III fazasida va 79 patsiyentlar tadqiqotning II fazasida) orasida, 74 nafari 65 yosh va katta, 4 nafari esa 75 yoshdan katta bo'lgan. Jiddiy nojo'ya reaktsiyalar rivojlanishini tez-tezligi katta yoshli bemorlar orasida yuqori bo'lgan. Tormozlanish, stomatit, neytropenik infektsiyalar kabi nojo'ya samaralarning (og'irligining barcha darajasidagi) tez-tezligi 65 yoshdan oshgan bemorlarda yoshroq patsiyentlardagi muvofiq ko'rsatgichlardan 10% dan ko'proqqa yuqori bo'lgan. Dotsetaksel, sisplatin va 5-ftoruratsil bilan majmuaviy davolash olayotgan keksa patsiyentlar sinchkov kuzatuv ostida bo'lishlari kerak.
Alohida ehtiyotkorliklar
Dotsetaksel-Naprod 27% (massa bo'yicha ) 96% li etanol (alkogolь) saqlaydi, ya'ni o'rtacha doza (160 mg dotsetaksel) 4100 mg alkogolь saqlaydi, bu 100 ml dan kamroq pivoga ekvivalentdir.
Buni preparatni alkogolni iste'mol qilish mumkin bo'lmagan shaxslar - alkogolizmi bo'lgan bemorlar, homiladorlar yoki emizikli ayollar, bolalar, yuqori xavf guruhi patsiyentlariga, xususan jigar kasalliklari yoki nevrologik kasalliklari (masalan, tutqanog'i) bo'lgan shaxslarga buyurishda hisobga olish kerak.
Bu tibbiy preparatda saqlanuvchi miqdorda etanol, boshqa dori vositalarining ta'sirini o'zgartirishi mumkin.
Homiladorlik va laktatsiya
Homiladorlik davrida dotsetakselni qo'llash bo'yicha ma'lumotlar yo'q. Dotsetakselni quyonlar va kalamushlarda embriotoksik va fetotoksik ta'siri, shuningdek kalamushlarda fertillikni pasaytirishi ko'rsatilgan. Boshqa sitotoksik preparatlar kabi dotsetaksel, ham homiladorlik davrida qo'llanganida homilaga zarar yetkazishi mumkin, shuning uchun dotsetakselni homiladorlarga buyurish mumkin emas.
Dotsetaksel olayotgan tug'ruq yoshidagi ayollarga homilador bo'lib qolishdan saqlanish tavsiya etiladi, homilador bo'lib qolganda esa, darhol bu haqida davolovchi shifokorga xabar berish kerak.
Dotsetaksel lipofil modda xisoblanadi, lekin uni ko'krak suti bilan chiqarilishi noma'lum. Emizikli bolalarda noxush nojo'ya reaktsiyalar rivojlanishi mumkinligi tufayli, dotsetaksel bilan davolanish vaqtida emizishni to'xtatish kerak.

Avtotransport va boshqa mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Dotsetaksel-Naprod 27% (massa bo'yicha) 96% li etanol (alkogolь) saqlaydi, ya'ni o'rtacha doza (160 mg dotsetaksel) 41000 mg alkogol saqlaydi, bu 100 ml dan kamroq pivoga ekvivalentdir.
Bu tibbiy preparatda saqlanuvchi miqdorda etanol, avtotransportni boshqarish va boshqa mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin.
Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va o'ramda ko'rsatilgan yaroqlilik muddati o'tgach ishlatilmasin.

Sut bezining raki
Dotsetaksel-Naprod doksorubitsin va siklofosfamid bilan majmuada limfa tugunlarini shikastlanishi bilan kechuvchi operatsiya qilsa bo'ladigan sut bezi raki bo'lgan bemorlarni ad'yuvant davolash uchun qo'llanadi.
Dotsetaksel-Naprod doksorubitsin bilan majmuada sut bezining mahalliy-tarqalgan yoki metastatik raki bo'lgan, ilgari bu holati bo'yicha sitotoksik ximioterapiya olmagan bemorlarni davolash uchun qo'llanadi.
Dotsetaksel-Naprod monoterapiya ko'rinishida sut bezining mahalliy-tarqalgan yoki metastatik raki bo'lgan bemorlarni, antratsiklinlar yoki alkillovchi preparatlarni o'z ichiga olgan oldingi sitotoksik ximioterapiya samarali bo'lmagan hollarda davolash uchun qo'llanadi.
Dotsetaksel-Naprod trastuzumab bilan majmuada metastazlar yuzasidan ilgari kimyoterapiya olmagan, HER – 2 onkogeni ekspressiyasi yuqori bo'lgan sut bezining metastatik raki bilan xastalangan bemorlarni davolash uchun qo'llanadi.
Dotsetaksel-Naprod kapetsitabin bilan majmuada sut bezining mahalliy-tarqalgan yoki metastatik raki bo'lgan bemorlarni, antratsiklinlarni o'z ichiga olgan oldingi sitotoksik ximioterapiya samarali bo'lmagan hollarda davolash uchun qo'llanadi.
O'pkaning mayda hujayrali bo'lmagan raki
Dotsetaksel-Naprod o'pkaning mahalliy-tarqalgan yoki metastatik mayda hujayrali bo'lmagan raki bo'lgan bemorlarni, oldingi ximioterapiya samarali bo'lmagan hollarda davolash uchun qo'llanadi.
Dotsetaksel-Naprod sisplatin bilan majmuada o'pkaning rezektsiya qilib bo'lmaydigan, mahalliy-tarqalgan yoki metastatik mayda hujayrali bo'lmagan raki bo'lgan, bu holati bo'yicha ilgari ximioterapiya olmagan bemorlarni davolash uchun qo'llanadi.
Prostata bezining raki
Dotsetaksel-Naprod prednizon yoki prednizolon bilan majmuada prostata bezining gormon-refrakter metastatik raki bo'lgan bemorlarni davolash uchun qo'llanadi.
Me'da adenokartsinomasi
Dotsetaksel-Naprod sisplatin va 5-ftoruratsil bilan majmuada me'daning metastatik adenokartsinomasi, shu jumladan gastroezofagal birikmaning adenokartsinomasi bo'lgan, ilgari metastazlar bo'yicha ximioterapiya olmagan bemorlarni davolash uchun qo'llanadi.
Bosh va bo'yin raki
Dotsetaksel-Naprod sisplatin va 5-ftoruratsil bilan majmuada bosh va bo'yinning mahalliy-tarqalgan yassi hujayrali kartsinomasi bo'lgan bemorlarni induktsion davolash uchun qo'llanadi.

Faol substantsiya yoki preparatning boshqa ingrediyentlariga yuqori sezuvchanlik.
Neytrofillarning dastlabki soni ≤1500 hujayra/mm3.
Homiladorlik va emizish davri.
Og'ir jigar yetishmovchiligi.
Majmuaviy kimyoterapiyada boshqa dori preparatlarini qo'llashga qarshi ko'rsatmalarni hisobga olish kerak.

In vitro sharoitdagi tadqiqotlar sitoxrom R450-3A tizimi fermentlarini induktsiyalovchi yoki ingibitsiya qiluvchi, shuningdek ularning ishtirokida metabolizmga uchraydigan preparatlar yondosh ravishda qabul qilinganida dotsetakselning metabolizmi o'zgarishi mumkinligini ko'rsatdi (bunda fermentni raqobatli ingibitsiya qilinishi yuz berishi mumkin. Shuning uchun siklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromitsin va troleandomitsin kabi preparatlar birga buyurilganida, ahamiyatli o'zaro ta'sir bo'lishi mumkinligini hisobga olib, ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.
Dotsetaksel qon plazmasi oqsillari bilan yaxshi (>95%) bog'lanadi. Garchi formal dotsetakselni in vivo sharoitda boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sirining tadqiqotlari o'tkazilmagan bo'lsada, in vitro sharoitdagi tadqiqotlar oqsillar bilan yuqori darajada bog'lanuvchi moddalar (eritromitsin, difengidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salitsilatlar, sulьfametoksazol va natriy valьproati kabilar) dotsetakselni qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishiga ta'sir qilmaydi. Deksametazon ham dotsetakselni oqsillar bilan bog'lanishiga ta'sir qilmaydi. Dotsetaksel digoksinni qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishiga ta'sir qilmaydi.
Dotsetaksel, doksorubitsin va siklofosfamidning farmakokinetikasi, bu preparatlar bir vaqtda buyurilganida o'zgarmaydi. Dotsetaksel va karboplatin orasidagi o'zaro ta'siridan dalolat beruvchi yakka nazorat qilinmaydigan klinik tekshirishlar davomida olingan cheklangan ma'lumotlar bor. Dotsetaksel bilan majmuaviy davolashda karboplatinning klirensi, karboplatin bilan monoterapiyadagi ilgari olingan ko'rsatgichlarga qaraganda taxminan 50% ga yuqori bo'lgan.
Dotsetakselni prednizon ishtirokidagi farmakokinetikasi prostata bezining metastatik raki bo'lgan bemorlarda o'rganilgan. Dotsetaksel CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydi, prednizon esa, ma'lumki CYP3A4 ning induktori xisoblanadi. Lekin prednizonni dotsetakselning farmakokinetikasiga statistik ahamiyatli ta'siri aniqlanmagan.
Dotsetakselni CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlarini, xususan proteaza ingibitorlarini (masalan, ritonavir), azol guruhi zamburug'larga qarshi vositalarni (masalan, ketokonazol yoki itrakonazol) bir vaqtda olayotgan patsiyentlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak. O'zaro ta'sirni o'rganish bo'yicha tadqiqotlar, majmuaviy qo'llanganida ketokonazol dotsetakselning klirensini yarmiga pasaytirishini ko'rsatadi, bu ehtimol dotsetakselni CYP3A4 izofermenti ishtiroida metabolizmga uchrashi (bu asosiy yoki yakka metabolik yo'li) oqibatida yuz berishi mumkin. Shuning uchun xatto pasaytirilgan dozalarda ham dotsetakselning o'zlashtirilishi yomonlashishi mumkin.

Nomutanosiblik
Boshqa dori preparatlari bilan aralashtirish mumkin emas.

Yuborish yo'li
Dotsetaksel-Naprod faqat vena ichiga yuborish uchun mo'ljallangan.
Antineoplastik preparatlar bilan xavfsiz muomala qilish bo'yicha yo'riqnomalar
Homilador tibbiy xodimlar preparat bilan ishlamasliklari kerak.
Preparat bilan hamma muolajalarni maxsus ajratilgan xonada bajarish kerak. Bu ish bilan tayyorlangan xodimlar shug'ullanishlari kerak. Ishchi yuzalar orqa tomonidan ximoya plyonka bilan qoplangan so'rib oluvchi bir martalik qog'oz bilan yopilgan bo'lishi kerak.
Himoya qiyimdan (bir martalik qo'lqoplar, niqoblar, ko'zoynaklar, xalatlar va qalpoqchalardan) foydalanish kerak. Dotsetakselning eritmalarini teri va shilliq qavatlarga tushishini oldini olish uchun barcha choralarni ko'rish kerak. Agar bu yuz bersa, shikastlangan joyni sovunli suv bilan yaxshilab yuvish kerak. Preparat ko'zga tushganida, u darhol katta miqdordagi suv bilan yuviladi.
Barcha shpritslar va infuzion tizimlar “Luyer-Lok turi ulanuvchi bo'lishlari kerak. Bosimni minimallashtirish va preparatni changlanish xavfini pasaytirish uchun katta diametrli ignalarni ishlatish tavsiya qilinadi Shu maqsadda ventilyatsion ignalarni ishlatish tavsiya qilinadi.
Preparatning qoldiqlari va infuziya uchun eritmalarni tayyorlash va yubrishda, shuningdek yig'ishtirishda dotsetaksel eritmalari bilan kontaktda bo'lgan barcha instrumentlar va materiallar, xavfli chiqindilar uchun maxsus yuqori mustahkam qopchalarga, o'tkir predmetlar esa (ignalar, shpritslar, flakonlar va boshq.) - to'g'ri keluvchi qattiq konteynerlarga joylanishi va tasdiqlangan sitotoksik moddalarning chiqindilarini utilizatsiya qilish muolajasiga muvofiq yo'qotilishi kerak. Chiqindilarni yig'ish va utilizatsiyasi bilan aloqador xodimlar, ularning xavfi to'g'risida ogoxlantirilgan bo'lishlari kerak.

20 mg 5 ml dan /80 mg 10 ml dan /120 mg 10 ml dan rangsiz shisha flakonda.
Xar bir flakon erituvchini flkoni bilan – 13% li 1,5 ml / 13% li 6 ml/ 13% li 9 ml etil spirti eritmasi, tibbiyotda qo'llanilishiga doir yo'riqnomasi bilan birga karton qutiga joylangan.

Saqlash sharoiti
2ºdan 8ºS gacha bo'lgan xaroratda, quruq, yorug'likdan ximoyalangan joyda saqlansin.
Bolalar ololmaydigan joyda saqlansin.
Yaroqlilik muddati
2 yil.
Yaroqlilik muddati o'tgach qo'llanilmasin.

Dotsetaksel bilan davolash shifokor-onkolog nazorati ostida ixtisoslashtirilgan statsionar sharoitlarida amalga oshirilishi kerak.

Sut bezi rakida, o'pkaning mayda hujayrali bo'lmagan rakida, me'da rakida, shuningdek bosh va bo'yin rakida qarshi ko'rsatmalar bo'lmaganida kortikosteroidlar, masalan, sutkada 16 mg (8 mg dan sutkada 2 marta) deksometazon bilan 3 kun davomida, dotsetakselni yuborishdan 1 kun oldin boshlab, peroral premedikatsiya o'tkazilishi mumkin. Gematologik toksiklikni oldini olish maqsadida granulotsitar koloniyestimullovchi omil (G-KSF) qo'llanishi mumkin.

Prednizon yoki prednizolon bilan yo'ldosh davolash olayotgan prostata bezi raki bo'lgan bemorlarda 8 mg doza deksometazon bilan dotsetakselni yuborishdan 12 soat, 3 soat va 1 soat oldin peroral premedikatsiyani o'tkazish tavsiya etiladi.

Dotsetaksel Naprodbir soatlik vena ichiga infuziya yo'li bilan har 3 haftada yuboriladi.

Perivenoz ekstravazatsiyani oldini olish uchun qoralarni ko'rish kerak.

Tavsiya qilingan dozalari

Sut bezining raki

Limfa tugunlarini shikastlanishi bilan kechuvchi operatsiya qilsa bo'ladigin sut bezi rakini ad'yuvant davolashda Dotsetaksel-Naprodni tana yuzasiga 75 mg/m2 dozada, tana yuzasiga 50 mg/m2 dozada doksorubitsin va 500 mg/m2 dozada siklofosfamid yuborilganidan keyin 1 soat o'tgach yuborish tavsiya etiladi. Davolash kurslari 3 haftalik davriylik bilan takrorlanadi, hammasi bo'lib 6 kurs o'tkaziladi (shuningdek davolash jarayonida dozalarga tuzatish kiritish bo'yicha tavsiyalarga qarang).

Sut bezining mahalliy-tarqalgan yoki metastatik rakini monoterapiyasida Dotsetaksel- Naprod tana yuzasiga 100 mg/m2 dozada yuborish tavsiya etiladi.

Sut bezining mahalliy tarqalgan yoki metastatik rakini davolashni birinchi yo'nalishida Dotsetaksel-Naprod tana yuzasiga 75 mg/m2 dozada tana yuzasiga 50 mg/m2 dozada doksarubitsin bilan majmuada qo'llanadi.

Trastuzumab bilan majmuada Dotsetaksel-Naprodni tana yuzasiga 100 mg/m2 dozada har 3 haftada, trastuzumabni esa har haftada yuborish tavsiya etiladi. Asosiy klinik tadqiqotlar davomida dotsetakselning birinchi infuziyasi trastuzumabning birinchi dozasi yuborilganidan keyinni kunda o'tkazilgan. Keyinchalik dotsetaksel trastuzumabning oldingi dozasini yaxshi o'zlashtirilishi sharoitida, trastuzumabning infuziyasi tugashi bilanoq yuborilgan. Trastuzumabning dozalari va yuborish usuli bo'yicha tavsiyalar preparatni qo'llash bo'yicha tegishli yo'riqnomada keltirilgan.

Kapetsitabin bilan majmuada Dotsetaksel-Naprod tana yuzasiga 75 mg/m2 dozada har 3 haftada, kapetsitabinni esa - tana yuzasiga 1250 mg/m2 dozada sutkada ikki marta (ovqat qabul qilgandan keyin 30 minut o'tgach) keyingi bir haftalik tanaffus bilan ikki hafta davomida yuborish tavsiya etiladi. Patsiyentning tana yuzasi maydonini hisobiga olgan holda kapetsitabinning dozalarini xisoblash bo'yicha tavsiyalar kapetsitabinni qo'llash bo'yicha yo'riqnomasida keltirilgan.

O'pkaning mayda hujayrali bo'lmagan raki

O'pkaning mayda hujayrali bo'lmagan raki ximioterapiyasini birinchi qatorida Dotsetaksel-Naprodni tana yuzasiga 75 mg/m2dozada yuborish tavsiya etiladi, shundan keyin darhol sisplatin tana yuzasiga 75 mg/m2 dozada 30-60 minut davomiylikdagi vena ichiga infuziya yo'li bilan yuboriladi.

Platina preparatlari bilan oldingi ximioterapiyaning samarasizligi holida Dotsetaksel-Naprod tana yuzasiga 75 mg/m2 dozada monoterapiya ko'rinishida qo'llanadi.

Prostata bezining raki

Dotsetaksel-Naprodni tana yuzasiga 75 mg/m2 dozada peroral 5 mg dan sutkada 2 marta davomli prednizon yoki prednizolon bilan majmuada qo'llash tavsiya etiladi.

Me'da adenokartsinomasi

Dotsetaksel-Naprodni tana yuzasiga 75 mg/m2 dozada 1 soat davomidagi vena ichiga infuziya yo'li bilan yuborish tavsiya etiladi, shundan keyin sisplatin tana yuzasiga 75 mg/m2 dozada 1-3 soat davomiylikdagi vena ichiga infuziya yo'li bilan (ikkala preparat kursni birinchi kuni yuboriladi), so'ngra esa sisplatinning infuziyasi tugaganidan vaqtdan boshlab, 5-ftoruratsil sutkada tana yuzasiga 750 mg/m2 dozada 24-soatlik uzluksiz infuziya yo'li bilan 5 sutka davomida yuboriladi. Davolash kursi 3 hafta davriylik bilan takrorlanadi. Sisplatinni yuborish bilan bog'liq bo'lgan antiemetik vositalar bilan premedikatsiya va muvofiq gidratatsiyani o'tkazish kerak. Gematologik toksiklikni oldini olish maqsadida G-KSF ni qo'llash kerak (shuningdek davolash jarayonida dozalarni to'g'rilash bo'yicha tavsiyalarga qarang).

Bosh va bo'yin raki

Antiemetik vositalar bilan premedikatsiyani va muvofiq gidratatsiyani o'tkazish kerak (tsisplatinni yuborishdan oldin va keyin). Gematologik toksiklikni oldini olish maqsadida G-KSF ni qo'llash mumkin. Dotsetakselni olayotgan barcha patsiyentlar TAX 323 va TAX 324 tekshirishlar davomida antibiotikoprofilaktikani olganlar.

Keyingi nurli davolash bilan induktsion ximioterapiya (TAX 323 sxemasi)

Bosh va bo'yinning operatsiya qilib bo'lmaydigan mahalliy-tarqalgan yassi hujayrali kartsinomasini induktsion davolashda Dotsetaksel-Naprodni tana yuzasiga 75 mg/m2 dozada 1 soat davomidagi vena ichiga infuziya yo'li bilan yuborish tavsiya etiladi, shundan keyin sisplatin tana yuzasiga 75 mg/m2 dozada 1 soat davomiylikda vena ichiga infuziya yo'li bilan yuboriladi (ikkala preparat kursni birinchi kuni yuboriladi), so'ngra esa 5-ftoruratsil sutkada tana yuzasiga 750 mg/m2 dozada 24-soatlik uzluksiz infuziya yo'li bilan davomida 5 sutka yuboriladi. Hammasi bo'lib davriyligi 3 hafta bo'lgan 4 davolash kursi o'tkaziladi. Ximioterapiya tugaganidan keyin patsiyentlarda nur bilan davolash o'tkaziladi.

Keyingi nur bilan davolash bilan induktsion kimyo va nur bilan davolash (TAX 324 sxemasi)

Bosh va bo'yinning texnik rezektsiya qilib bo'lmaydigan (a'zoni saqlab qolish maqsadida jarrohlik yo'li bilan tuzalishning ehtimoli past bo'lgan) mahalliy tarqalgan yassi hujayrali kartsinomasini induktsion davolashda Dotsetaksel-Naprodni tana yuzasiga

75 mg/m2 dozada 1 soat davomidagi vena ichiga infuziya yo'li bilan yuborish tavsiya etiladi, shundan keyin sisplatin tana yuzasiga 100 mg/m2 dozada 30 minutdan 3 soat davomiylikda vena ichiga infuziya yo'li bilan yuboriladi, so'ngra esa 5-ftoruratsil sutkada tana yuzasiga 1000 mg/m2 dozada birinchi to'rt kunlari 24 soatlik uzluksiz infuziya yo'li bilan yuboriladi. Hammasi bo'lib davriyligi 3 hafta bo'lgan 3 davolash kursi o'tkaziladi. Ximioterapiya tugaganidan keyin patsiyentlarda kimyo va nur bilan davolash o'tkaziladi.

Sisplatin va 5-ftoruratsilning dozalarini to'g'rilash buyicha tavsiyalar preparatlarni qo'llash bo'yicha muvofiq yo'riqnomalarda keltirilgan.

Davolash jarayonida dozalarga tuzatish kiritish

Umumiy tavsiyalar

Dotsetaksel-Naprodni faqat periferik qondagi neytrofillarning soni 1500 hujayra/mm3 dan yuqori bo'lganida qo'llash mumkin. Dotsetaksel bilan davolash vaqtida febril neytropeniya rivojlangan holda, neytropeniyaning davomiyligi (<500 hujayra/mm3) bir haftadan ortiq bo'lganida, og'ir yoki kumulyativ teri reaktsiyalarida yoki og'ir periferik neyropatiyada Dotsetaksel Naprodning dozasi tana yuzasiga 100 mg/m2 dan 75 mg/m2 gacha va/yoki tana yuzasiga 75 mg/m2 dan 60 mg/m2 gacha pasaytiriladi. Agar yuqorida ko'rsatilgan samaralar tana yuzasiga 60 mg/m2 dozada kuzatilsa, preparat bekor qilinadi.

Sut bezining rakini ad'yuvant davolash

Sut bezi rakini ad'yuvant davolash bo'yicha asosiy klinik tadqiqotlar vaqtida patsiyentlarda asoratlangan neytropeniya (xususan, davomli neytropeniya, fibril neytropeniya yoki infektsion asoratlar) rivojlanganida, oldini olish maqsadida davolashning barcha keyingi kurslarida (masalan, har bir kutsrsning 4-nchidan 11-nchi kunigacha) G-KSF ni buyurish tavsiya qilingan. Agar asoratlangan neytropeniyaning epizodlari shundan keyin ham kuzatilsa G-KSF bilan uzuluksiz davolash davom ettirilgan, dotsetakselning dozasi esa tana yuzasiga 60 mg/m2 gacha pasaytirilgan.

Biroq klinika amaliyotida neytropeniya davolashning ertaroq bosqichlarida ham rivojlanishi mumkin, shuning uchun G-KSF ni har bir patsiyentda neytropeniya rivojlanishi xavfining darajasini va yuqorida keltirilgan tavsiyalarni hisobga olgan holda buyurish kerak. 3-4 darajali stomatit rivojlangan hollarda dozani tana yuzasiga 60 mg/m2 gacha pasaytirish kerak.

Sisplatin bilan majmuaviy davolash

Agar Dotsetaksel-Naprod tana yuzasiga 75 mg/m2 boshlang'ich dozada sisplatin bilan birga yuborilganidan keyin trombotsitlarning soni 25000 hujayra/mm3 dan past darajagacha pasaysa yoki patsiyentda febril neytropeniya yoki jiddiy nogematologik toksik samaralar rivojlansa, keyingi kurslar davomida Dotsetaksel Naprodning dozasini tana yuzasiga 65 mg/m2 gacha pasaytirish kerak. Sisplatinning dozalariga tuzatish kiritish bo'yicha tavsiyalar preparatni qo'llash bo'yicha yo'riqnomada keltirilgan.

Kapetsitabin bilan majmuaviy davolash

Kapetsitabinning dozasiga tuzatish kiritish bo'yicha tavsiyalar preparatni qo'llash bo'yicha yo'riqnomasida keltirilgan.

Dotsetaksel va kapetsitabinni navbatdagi rejali yuborish vaqtigacha saqlanuvchi 2-chi darajali toksik samaralar rivojlanishini birinchi epizodida, toksiklik darajasi 0-1 darajagacha pasaymagunicha davolash kechiktiriladi, shundan keyin Dotsetaksel Naprodboshlang'ich dozada yuboriladi.

2 darajali toksik samaralar rivojlanishini ikkinchi epizodida yoki 3 darajali toksik samaralar rivojlanishini birinchi epizodida (terapevtik kursning har qanday bosqichida) toksiklik darajasi 0-1 darajagacha pasaymagunicha davolash kechiktiriladi, shundan keyin Dotsetaksel-Naprod tana yuzasiga 55 mg/m2 dozada yuboriladi.

Toksik samaralar rivojlanishining keyingi epizodlarida yoki 4 darajali toksiklikning har qanday ko'rinishlarida Dotsetaksel-Naprod bilan davolash to'xtatiladi.

Trastuzumabning dozalarini to'g'rilash bo'yicha tavsiyalar preparatning qo'llash bo'yicha yo'riqnomasida keltirilgan.

Sisplatin va 5-ftoruratsil bilan majmuaviy davolash

Agar, G-KSF bilan davolashga qaramasdan, patsiyentda febril neytropeniya, davomli neytropeniya yoki neytropenik infektsiya rivojlansa, Dotsetaksel-Naprodning dozasi tana yuzasiga 75 mg/m2 dan 60 mg/m2 gacha pasaytiriladi. Asoratlangan neytropeniyaning takroriy epizodlarida dotsetakselning dozasi tana yuzasiga 60 mg/m2 dan 45 mg/m2 gacha pasaytiriladi. 4 darajali trombotsitopeniya rivojlangan holda dotsetakselning dozasi tana yuzasiga 75 mg/m2 dan 60 mg/m2 gacha pasaytiriladi. Davolashning keyingi kursini faqat neytrofillarning soni 1500 hujayra/mm3 dan ko'proq, trombotsitlarning soni esa 100000 hujayra/mm3 dan ko'proq darajagacha tiklanganidan keyin boshlash mumkin. Davomli toksik ko'rinishlar holida preparat bekor qilinadi.

Quyidagi jadvalda sisplatin va 5-ftoruratsil (5-FU) bilan majmuaviy davolashda Dotsetaksel-Naprodning dozasiga tuzatish kiritish bo'yicha tavsiyalar berilgan.

Токсик самаралар	Дозаларга тузатиш киритиш
3 даражали диарея	Биринчи эпизод: 5-ФУ дозасини 20% га пасайтириш Иккинчи эпизод: доцетаксел дозасини 20% га пасайтириш
4 даражали диарея	Биринчи эпизод: доцетаксел ва 5-ФУ дозаларини 20% га пасайтириш Иккинчи эпизод: даволашни тўхтатиш
3 даражали стоматит/мукозит	Биринчи эпизод: 5-ФУ дозасини 20% га пасайтириш Иккинчи эпизод: 5-ФУ ни барча кейинги даволаш курсларидан чиқариш Учинчи эпизод: доцетаксел дозасини 20% га пасайтириш
4 даражали стоматит/мукозит	Биринчи эпизод: 5-ФУ ни барча кейинги даволаш курсларидан чиқариш Иккинчи эпизод: доцетаксел дозасини 20% га пасайтириш керак

Sisplatin va 5-ftoruratsilning dozalariga tuzatish kiritish bo'yicha tavsiyalar preparatlarni qo'llash bo'yicha muvofiq yo'riqnomalarda keltirilgan.

Asosiy klinik tadqiqotlar vaqtida bosh va bo'yinning yassi hujayrali kartsinomasi b

Dotsetakselning dozasini oshirib yuborilishini bor-yo'g'i birnecha hollari xabar berilgan. Dotsetakselning spetsifik antidoti noma'lum. Doza oshirib yuborilgan hollarda bemor ixtisoslashgan bo'limda kuzatiladi va organizmning hayotiy muhim faoliyatlari sinchiklab monitoring qilinadi. Doza oshirib yuborilganida nojo'ya reaktsiyalar kuchayishi mumkin. Dotsetakselning dozasini oshirib yuborilishini mumkin bo'lgan asosiy asoratlari suyak ko'migi faoliyatini susayishi, periferik neyrotoksiklik va shilliq qavatlarining yallig'lanishi xisoblanadi. Dozani oshirib yuborilishi aniqlanganidan keyin patsiyentga iloji boricha tezroq G-KSF ni buyurish kerak. Zarurati bo'lganida boshqa simptomatik choralar ko'rilishi mumkin.

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

DOSETAKSEL

DOCETAXEL

 

Preparatning savdo nomi: Dosetaksel

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): dosetaksel

Dori shakli: infuziya uchun eritma tayyorlash uchun konsentrat.

Tarkibi:

Har bir hajmdagi flakon quyidagilarni saqlaydi:	1 ml	2 ml	4 ml
faol modda: dosetaksel, mg	20,0	40,0	80,0
yordamchi moddalar: suvsiz limon kislotasi, mg farmakopeyaga oid suvsiz etanol, ml polisorbat 80, ml	4,0 0,5 1,0 gacha	8,0 1,0 2,0 gacha	16,0 2,0 4,0 gacha

Ta‘rifi: tiniq, biroz sariq rangli eritma.

Farmakoterapevtik guruhi: o‘smalarga qarshi vosita, alkaloid.

ATX kodi: L01CD02.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Dosetaksel o‘simliklardan olingan (toksoidlar guruhi) o‘smalarga qarshi preparat hisoblanadi. Tubulinni barqaror mikronaychalarga birlashtirib va ularning parchalanishini susaytirish qobiliyatiga ega, preparat o‘sma xujayralarida mitoz fazasini va fazalar orasidagi jarayonni izdan chiqaradi.

Dosetaksel hujayralarda uzoq vaqt saqlanganida, xujayra ichida yuqori konentrasiyasiga erishadi. Bundan tashqari, dosetaksel r-glikoproteinni yuqori darajada ekspressiyalovchi, dorili polirezistentlik geni bilan boshqariladigan, alohida (barchasi emas) xujayralar qatorlariga nisbatan faollika ega. In vivo sharoitida dosetaksel mayda kemiruvchilarning o‘smalariga va odamni ko‘chirib o‘tkazilgan o‘smalariga nisbatan keng faollik doirasiga ega.

Farmakokinetikasi

Dosetakselning kinetikasi dozaga bog‘liq va terminal yarim chiqarilish davri 11,1-18,5 soat bo‘lgan uch fazali farmakokinetika modeliga muvofiq keladi. Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi 95% ni tashkil qiladi.

Dosetakselning klirensi tana yuzasining maydoniga, jigar funksiyasiga va plazma oqsillarining konsentrasiyasiga bog‘liq. Dosetaksel jigarda metabolizmga uchraydi, 75% metabolit safro bilan chiqariladi, 10% dan kamrog‘i siydik bilan chiqariladi. Buyrak yetishmovchiligida dosetakselni klirensi taxminan 30% ga kamayadi.

Poliximioterapiya vaqtida preparatlarni yuborish ketma-ketligi dosetakselning klirensini o‘zgartirishi mumkin.

Qo‘llanilishi

• Sut bezining raki (SBR)

Operasiya qilish mumkin bo‘lgan SBR (doksorubisin va siklofosfamid bilan majmuada ad‘yuvant ximioterapiya):

• mahalliy limfa tugunlarini shikastlanishi bilan kechuvchi;
• SBR ning erta bosqichlarida birlamchi ximioterapiya uchun o‘rnatilgan xalqaro mezonlarga muvofiq ximioterapiyani o‘tkazish ko‘rsatilgan, mahalliy limfa tugunlari shikastlanmagan pasientlar (qaytalanish rivojlanishi yuqori xavfini bir yoki undan ortiq omillari mavjud bo‘lganda: o‘smaning o‘lchami 2 sm dan ortiq bo‘lsa, estrogen va progesteron reseptorlarining statusi manfiy, xavfli o‘smaning yuqori gistologik darajasi (2-3 bosqichi), 35 yoshdan kichik bemorlar).

Metastatik va/yoki mahalliy–tarqalgan SBR:

• mahalliy-tarqalgan yoki metastatik SBR (doksorubisin bilan 1-qator davolash);
• HER 2 o‘sma giperekspressiyasi yuqori bo‘lgan metastatik SBR (trastuzumab bilan majmuada birinchi qator davolash);
• antrasiklinlar yoki alkillovchi vositalarni (monoterapiyada) o‘z ichiga olgan oldingi sitotoksik ximiyaterapiya samarali bo‘lmagan yoki antrasiklinlarni (kapesitabin bilan majmuada) o‘z ichiga olgan avvalgi ximioterapiya samarasiz bo‘lgan (kapesitabin bilan majmuada) mahalliy-tarqalgan yoki metastatik SBR.
• O‘pkaning mayda hujayrali bo‘lmagan raki

Operasiya qilib bo‘lmaydigan, mahalliy-tarqalgan yoki metastatik mayda hujayrali bo‘lmagan o‘pka raki (sisplatin yoki karboplatin bilan majmuada) bo‘lgan bemorlarni, 1-qator davolash sifatida yoki 2-qator monoterapiya sifatida.

• Tuxumdonlarning metastatik raki

2-qator davolash.

• Bosh va bo‘yin raki

Bosh va bo‘yinning mahalliy-tarqalgan yassi hujayrali raki (sisplatin va 5-ftorurasil bilan majmuaviy induksion davolash).

• Prostata bezining raki

Gormonal davolashga refrakter bo‘lgan prostata bezining metastatik raki (prednizon yoki prednizolon bilan majmuada).

• Me‘da raki

Me‘daning metastatik raki, shu jumladan qizilo‘ngach-me‘da o‘tish sohasidagi rakida (sisplatin va 5-ftorurasil bilan majmuada birinchi qator davolash) qo‘llaniladi.

 

Qo‘llash usuli va dozalari

Dosetaksel sitotoksik ximioterapiyaga ixtisoslashtirilgan bo‘limlarda, faqat rakka qarshi ximioterapiyani qo‘llashda tajribasiga ega bo‘lgan terapevtning nazorati ostida qo‘llanishi lozim.

Infuzion eritmani tayyorlash

Dosetaksel, infuziya uchun eritma tayyorlash uchun konsentrat 20 mg/1ml, 40 mg/2 ml yoki
80 mg/4 ml erituvchi yordamida taxminiy suyultirishni talab etmaydi, chunki u infuzion eritmaga qo‘shish uchun tayyor.

Agar flakonlar sovutgichda saqlansa, u holda uni ishlatishdan avval hona haroratida 5 minut davomida ushlab turiladi.

Bir pasient uchun dosetakselning infuziya uchun eritma tayyorlash uchun konsentratining bir nechta flakonlari kerak bo‘lishi mumkin. Bunday hollarda, aseptika qoidalariga rioya qilib, kolibrovka shprisi yordamida zarur bo‘lgan miqdorni tortib olinadi.

20 mg/1 ml li flakonda dosetakselning konsentrasiyasi 20 mg/ml ni tashkil qiladi.

40 mg/2 ml li flakonda dosetakselning konsentrasiyasi 20 mg/ml ni tashkil qiladi.

80 mg/4 ml li flakonda dosetakselning konsentrasiyasi 20 mg/ml ni tashkil qiladi.

Talab etiladigan dozaga muvofiq konsentratning zarur bo‘lgan xajmi 250 ml li 5% li glyukoza eritmasi yoki 0,9% li natriy xloridining eritmasida suyultiriladi (infuziya uchun flakon yoki infuzion qopcha). Agar dosetakselning talab etilgan dozasi 200 mg dan oshsa, u holda infuziya uchun suyuqlikning shunday hajmini olingki, dosetakselning konsentrasiyasi 0.74 mg/ml dan oshmasin.

Olingan eritmani ehtiyotkorlik bilan aralashtirilsin va hona haroratida va yorug‘likning oddiy sharoitlarida 4 soat davomida ishlatilishi lozim, shu jumladan bemorga infuziyani 1 soat davomida yuborishni ham hisobga olish lozim.

Infuziya uchun dosetaksel eritmasini parenteral qo‘llaniladigan boshqa preparatlar kabi, yuborishdan oldin yaxshilab tekshirish lozim, agar cho‘kma mavjud bo‘lsa, eritmani tashlab yuborish lozim. Preparatning qoldiqlarini va uni suyultirish va yuborish uchun ishlatilgan barcha jihozlarni standart mahalliy talablarga muvofiq utilizasiya qilish lozim.

Dosetaksel bir soatlik vena ichi infuziyasi yo‘li bilan yuboriladi.

Har bir flakon bir marta qo‘llash uchun mo‘ljallangan va tez ishlatish lozim.

Yuqori sezuvchanlik reaksiyalarini oldini olish uchun, hamda suyuqlikni tutilishini kamaytirish maqsadida dosetaksel preparatini yuborishdan oldin barcha bemorlarga (premedikasiya bo‘yicha tavsiyalar quyida keltirilgan, prostata bezining raki bo‘lgan pasientlardan tashqari), qo‘llashga qarshi ko‘rsatmalar bo‘lmasa, glyukokortikosteroidlar bilan, masalan deksametazonni ichga sutkada 16 mg dozadan (8 mg dan kuniga 2 marta), 3 kun davomida, dosetakselni yuborishni boshlashdan 1 kun oldin premedikasiya o‘tkazish zarur.

Prednizon yoki prednizolon bilan yondosh davolanishni qabul qilayotgan, prostata bezi raki bo‘lgan bemorlarda dosetakselni yuborishdan 12 soat, 3 soat va 1 soat oldin 8 mg dozadagi deksametazon bilan premedikasiya o‘tkaziladi.

Gematologik asoratlarning rivojlanishi xavfini kamaytirish uchun, granulositar koloniestimullovchi omilni (G-KSO) profilaktika maqsadida yuborish tavsiya etiladi.

Sut bezining raki (SBR)

Monoterapiyada (2- qator) – 100 mg/m² har 3 haftada.

Mahalliy limfa tugunlarini shikastlanishi bilan kechuvchi operasiya qilish mumkin bo‘lgan sut bezi rakini ad‘yuvant davolashda va mahalliy limfa tugunlari shikastlanmagan operasiya qilish mumkin bo‘lgan sut bezi rakida, doksorubisin
(50 mg/m²) va siklofosfamid (500 mg/m²) yuborilganidan keyin 1 soat o‘tgach, dosetakselni 75 mg/m² dozada, har 3 haftalik davriylik (TAS sxemasi) bilan yuborish tavsiya etiladi. Jami 6 sikl o‘tkaziladi.

Sut bezining mahalliy-tarqalgan yoki sut bezining metastatik rakida birinchi qator davolash sifatida dosetaksel (75 mg/m²) doksorubisin (50 mg/m²) bilan majmuada yuboriladi.

Trastuzumab bilan majmuada dosetakselning tavsiya etilgan dozasi 100 mg/m² ni tashkil qiladi, har 3 haftada, trastuzumabni esa har haftada yuborish tavsiya etiladi. Trastuzumabning birinchi dozasi yuborilganidan keyingi kuni dosetakselning birinchi infuziyasi o‘tkaziladi. Dosetakselning keyingi dozalari trastuzumabni infuziyasini tugaganidan so‘ng darhol yuboriladi (trastuzumabning dozasini yaxshi o‘zlashtirilgan holatda). Trastuzumabning dozalari va yuborish usuli bo‘yicha ma‘lumotlarni olish uchun trastuzumabning tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasiga qaralsin.

Kapesitabin bilan majmuada Dosetakselning tavsiya etilgan dozasi 75 mg/m² ni tashkil qiladi, har 3 haftada, kapesitabinni esa – 1250 mg/m² dan sutkada ikki marta (ovqat qabul qilgandan keyin 30 minut davomida) keyinchalik bir haftalik tanaffus bilan ikki hafta davomida yuborish tavsiya etiladi. Pasientni tana yuzasining maydoniga kapesitabinning dozalarini xisoblash uchun, kapesitabinning qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasiga qaralsin.

O‘pkaning mayda hujayrali bo‘lmagan raki

Monoterapiyada – 75 mg/m² va platina preparatlari bilan majmuada 75 mg/m² har 3 haftada yuboriladi.

Tuxumdonlarning metastatik raki

Dosetaksel 100 mg/m² dozada har 3 xaftada yuboriladi.

Prostata bezining raki

Dosetaksel75 mg/m² dozada prednizon yoki prednizolon bilan majmuada (5 mg dan sutkada 2 marta davomli qo‘llash) har 3 xaftada yuboriladi.

Me‘da raki

Dosetaksel 75 mg/m² dozada bir soatli infuziya holida, keyinchalik sisplatin 75 mg/m² dozada 1-3 soat davomida yuboriladi (ikki preparat faqat har bir ximioterapiya kursining birinchi kuni yuboriladi). Sisplatinni yuborish tugaganidan so‘ng, 5-ftorurasil sutkada 750 mg/m² dozada 5 sutka davomida yuboriladi. Davolash har 3 haftada takrorlanadi. Pasientlar qusishga qarshi preparatlar bilan premedikasiya qabul qilishlari va sisplatinni yuborish uchun muvofiq gidratasiyani olishlari lozim. Gematologik asoratlarni rivojlanishi xavfini kamaytirish uchun G-KSO ni profilaktika maqsadida yuborish tavsiya etiladi.

Bosh va bo‘yin raki

Mahalliy-tarqalgan operasiya qilib bo‘lmaydigan bosh va bo‘yin rakini induksion davolash uchun dosetakselni dozasi bir soat davomidagi infuziya holida, 75 mg/m² ni tashkil qiladi, keyinchalik sisplatin 75 mg/m² dozada 1 soat davomida yuboriladi (ikkala preparat faqat har bir ximioterapiya kursining birinchi kuni yuboriladi). Bundan so‘ng 5-ftorurasil sutkada 750 mg/m² dozada uzluksiz, 5 sutka davomida yuboriladi. Ushbu sxema har 3 haftada, 4 sikl davomida takrorlanadi. Ximioterapiyadan so‘ng pasientlar nur bilan davolanishlari olishlari lozim.

Bosh va bo‘yinning mahalliy tarqalgan (texnik jihatdan rezeksiya qilib bo‘lmaydigan, jarrohlik yo‘li bilan sog‘ayish ehtimoli kam yoki a‘zoni saqlab qolish hal qilinganda) yassi hujayrali raki bo‘lgan bemorlarni induksion davolash uchun dosetakselning tavsiya qilingan dozasi 75 mg/m² ni tashkil qiladi, birinchi kuni bir soat davomida vena ichiga infuziya qilinadi, so‘ngra sisplatin 100 mg/m² dozada 0,5- 3 soatli infuziya qilinadi (ikkala preparat faqat har bir ximioterapiya kursining birinchi kuni yuboriladi) va so‘ngra ftorurasil sutkada 1000 mg/m² dozada birinchi kundan to‘rtinchi kungacha uzluksiz infuziya qilinadi. Bu sxema har 3 haftada takrorlanadi, umumiy 3 sikl. Ximioterapiyadan so‘ng pasientlar ximionur terapiyasini olishlari lozim.

Sisplatin va ftorurasilning dozalariga to‘g‘rilash kiritish haqidagi ma‘lumotlarni ushbu preparatlarning qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalariga qaralsin.

Pasientlar qusishga qarshi preparatlar bilan premedikasiya qabul qilishlari lozim, ularga muvofiq gidratasiyani o‘tkazilishi kerak (sisplatinni yuborishdan oldin va keyin). Neytropenik infeksiyalarning rivojlanishiga qarshi profilaktika o‘tkazish lozim.

Davolash vaqtida dozalarga tuzatish kiritish

Umumiy tavsiyalar

Dosetakselni neytrofillarning soni ≥1500/mkl bo‘lganida yuboriladi.

Dosetaksel bilan davolash vaqtida neytrofillar sonining bir haftadan ortiq <500/mkl gacha kamayganida, yoki febril neytropeniya rivojlanganda, yoki yaqqol teri reaksiyalari yoki yaqqol periferik neyropatiya rivojlanganda, navbatdagi yuborishlar uchun preparatning dozasini 100 mg/m² dan 75 mg/m² gacha va/yoki tana yuzasiga 75 mg/m² dan
60 mg/m² gacha pasaytiriladi. Agar dosetakselni 60 mg/m² dozada yuborilganda ham, quyidagi asoratlar kuzatilsa, davolashni to‘xtatish lozim.

Sut bezi rakini ad‘yuvant davolash

Dosetaksel preparatini doksorubisin va siklofosfamid bilan majmuada ad‘yuvant davolashni qabul qilayotgan sut bezi raki bo‘lgan bemorlarga, birlamchi profilaktika maqsadida G-KSO ni buyurish tavsiya etiladi. Febril neytropeniya yoki neytropenik infeksiyani o‘tkazgan pasientlarga, navbatdagi barcha sikllarda dosetakselning dozasini 60 mg/m² gacha pasaytirish lozim. 3 yoki 4- darajali stomatit rivojlangan pasientlarda, dosetakselning dozasini 60 mg/m² gacha pasaytirish lozim.

Kapesitabin bilan majmuaviy davolash

Dosetaksel va kapesitabinni majmuaviy qo‘llashda, navbatdagi davolash siklini boshlangunigacha saqlanuvchi 2-chi darajali toksik samaralar rivojlanishini birinchi paydo bo‘lishida, toksiklikni kamaygunigacha (0-1 darajagacha), davolash kechiktirilishi lozim, bunda navbatdagi davolanish sikli vaqtida dosetakselning boshlang‘ich 100% dozasi yuboriladi.

Davolashning har qanday bosqichida 2 -darajali toksiklikni qayta rivojlanishi yoki 3 darajali toksiklikning birinchi rivojlanishi bo‘lgan pasientlarda toksiklik 0-1 darajagacha pasaymagunicha davolash kechiktiriladi, so‘ngra Dosetaksel bilan davolashni 55 mg/m² dozada takroran yuboriladi.

Toksik samaralarning keyingi har qanday ko‘rinishlarida yoki 4 darajali toksiklikning har qanday ko‘rinishlarida Dosetakselni yuborishni to‘xtatilishi lozim.

Kapesitabinning dozasi uning qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasiga muvofiq tarzda kamaytiriladi.

Dosetaksel sisplatin bilan majmuada

Dosetakselni 75 mg/m² boshlang‘ich dozada sisplatin bilan majmuada qabul qilgan va avvalgi davolash siklida trombositlarning soni <25000/mkl gacha kamaygan yoki febril neytropeniya rivojlangan pasientlarda yoki jiddiy nogematologik toksik samaralar rivojlangan pasientlarda, Dosetakselning dozasini navbatdagi davolash siklida
65 mg/m² gacha pasaytirilishi lozim. Sisplatinning dozalariga tuzatish kiritish preparatni qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasiga muvofiq amalga oshiriladi.

Dosetakselni sisplatin va ftorurasil bilan majmuada

Dosetakselni sisplatin va ftorurasil bilan majmuada umumqabul qilingan tavsiyalarga muvofiq qabul qilayotgan pasientlar qusishga qarshi preparatlar va yetarli gidratasiyani qabul qilishlari lozim. Asoratli neytropeniyani rivojlanish xavfini kamaytirish uchun G-KSO ni qo‘llash lozim. Agar G-KFO ni qabul qilishga qaramasdan, pasientda febril neytropeniya ko‘rinishlari, davomli neytropeniya yoki neytropenik infeksiyalar paydo bo‘lsa, Dosetakselning dozasini 75 mg/m² dan 60 mg/m² gacha pasaytirish lozim.

 Asoratlangan neytropeniyaning takroriy epizodlari rivojlanganda dosetaksel preparatining dozasini 60 mg/m² dan 45 mg/m² gacha pasaytirish tavsiya etiladi. 4 darajali trombositopeniya rivojlanganda dosetakselning dozasi 75 mg/m² dan 60 mg/m² gacha pasaytiriladi. Dosetakselni qo‘llashni navbatdagi siklini neytrofillarning soni <1500/mkl va trombositlarning soni esa> 100000/mkl bo‘lganida qo‘llash mumkin. Ushbu toksik holatlar saqlanganida, davolashni to‘xtatish lozim.

Dosetakselni sisplatin va ftorurasil (FU) bilan majmuaviy davolash olayotgan pasientlarda, toksiklik rivojlanganida dozaga tavsiya etilgan tuzatishlarni kiritish

Toksiklik	Dozalarga tuzatish kiritish
3 darajali diareya	Birinchi epizod: FU dozasini 20% ga pasaytirish Takroriy epizod: dosetaksel dozasini 20% ga pasaytirish
4 darajali diareya	Birinchi epizod: dosetaksel va FU dozalarini 20% ga pasaytirish Takroriy epizod: davolashni to‘xtatish
3 darajali stomatit/mukozit	Birinchi epizod: FU dozasini 20% ga pasaytirish Takroriy epizod: barcha keyingi davolash kurslarida faqat FU ni qabul qilishni to‘xtatish
4 darajali stomatit/mukozit	Birinchi epizod: barcha keyingi davolash kurslarida faqat FU ni qabul qilishni to‘xtatish Takroriy epizod: dosetaksel dozasini 20% ga pasaytirish lozim

Bosh va bo‘yinning yassi hujayrali bo‘lmagan raki bo‘lgan pasientlarda asoratlangan neytropeniya (xususan, davomli neytropeniya, febril neytropeniya yoki infeksiyalar) rivojlanganida, davolashning keyingi barcha kurslarida (masalan, 1-nchidan 15-nchi kunigacha) oldini olish maqsadida G-KSO ni buyurish tavsiya etiladi.

Bemorlarning alohida toifalari:

Jigar funksiyasini buzilishlari bo‘lgan bemorlar. Qon plazmasida transaminazalarning (ALT va/yoki AST) darajasi normaning yuqori chegarasidan (NYUCH) 1,5 martadan ko‘proqqa va/yoki ishqoriy fosfatazaning darajasi NYUCH 2,5 martadan ko‘proqqa oshgan bemorlarda, dosetakselning tavsiya etilgan dozasi 75 mg/m² ni tashkil qiladi. Bilirubinning darajasi oshgan va/yoki ALT va AST yuqori faolligida ( >3,5 NYUCH) va bir vaqtda ishqoriy fosfatazaning darajasi NYUCHdan 6 martadan ko‘proqqa oshgan bemorlarda, dosetakselni buyurish tavsiya qilinmaydi.

ALT va/yoki AST darajalari > NYUCH dan 1,5 martadan yuqori bo‘lsa va bir vaqtda ishqoriy fosfotazaning darajasi > NYUCH dan 2,5 martadan yuqoriroq va bilirubinning darajasi >NYUCH dan 1 martadan yuqori bo‘lgan pasientlarda sisplatin va ftorurasilni majmuaviy qo‘llanganida, dosetakselni buyurish taviya etilmaydi.

Dosetakselni bolalarda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Bolalar va o‘smirlar. Xavfisizligi va samarasi bo‘yicha yetarli ma‘lumotlarni yo‘qligi sababli, dosetakselni bolalarda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Keksa pasientlar. Populyasion farmakokinetik taxlildan kelib chiqib, keksa pasientlarda dosetakselni qo‘llash bo‘yicha hech-qanday maxsus tavsiyalar yo‘q. 60 yosh va undan oshgan bemorlarda kapesitabin bilan majmuaviy buyurish holatida kapesitabinning boshlang‘ich dozasini 75% gacha pasaytirish tavsiya etiladi (dozaga tuzatish kiritish uchun kapesitabinni qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasiga qaralsin).

Hozirgi vaqtda jigar funksiyasini buzilishi bo‘lgan bemorlarda boshqa ko‘rsatmalar bo‘yicha boshqa preparatlar bilan dosetakselni majmuaviy qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q.

Buyrak funksiyasini buzilishlari bo‘lgan pasientlar. Qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q.

 

Nojo‘ya ta‘sirlari

Nojo‘ya samaralarning tez-tezligi mezonlari quyidagi tarzda aniqlangan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (>1/100, <1/10), ba‘zi xollarda (>1/1000, <1/100), kam hollarda (>1/10000, <1/1000) va juda kam hollarda (<1/10000). Har bir guruhning ichida nojo‘ya reaksiyalarning aniq tez-tezlik mezonlari ularning og‘irlik darajasini kamayishi tartibida keltirilgan.

Qon yaratish a‘zolari tomonidan:

Ko‘proq uchraydigan nojo‘ya samaralar bo‘lib, qaytuvchan neytropeniya hisoblanadi, ko‘pgina hollarda u isitma bilan kechadi. Neytrofillar soni o‘rtacha 7-nchi kunida minimumgacha pasayadi (avval ximioterapiyani qabul qilgan pasientlarda ushbu davr qisqa bo‘lishi mumkin), yaqqol neytropeniyaning (<500/mkl) o‘rtacha davomiyligi ham 7 kunni tashkil qiladi. Trombositopeniya va anemiya rivojlanishi mumkin.

Yuqori sezuvchanlik reaksiyalari:

Odatda infuziya boshlangandan keyin bir necha minut davomida kelib chiqadi va yengil yoki kuchsiz bo‘ladi (qon oqib kelishlar, qichishish bilan kechuvchi toshma, ko‘krak qafasini siqilishi, belda og‘riq, xansirash va dorili isitma yoki qaltirash). Juda kam hollarda – bullyoz toshmalar (Layell yoki Stivens-Djonson sindromi). Arterial bosimini pasayishi va/yoki bronxospazm yoki tarqalgan toshmalar/eritema bilan xarakterlanadigan og‘ir reaksiyalar, odatda infuziya tugaganidan so‘ng va adekvat davolash buyurilgandan so‘ng o‘tib ketadi.

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan:

Alopesiyalar, yengil yoki kuchsiz ifodalangan teri reaksiyalari. Kam hollarda qichishish bilan kechuvchi toshma yoki yoki qo‘l-oyoqlarning (kaftlar va tovon) shishi va keyinchalik deskvamasiya bilan birga terisining cheklangan eritemasi kabi yaqqol reaksiyalar uchrashi mumkin. Kam hollarda – tirnoqlarning gipo-yoki giperpigmentasiyasi, tirnoqlarning og‘ir shikastlanishlari kuzatiladi (onixolizis).

Suyuqlikni tutilishi:

Periferik shishlar va kam hollarda plevra bo‘shlig‘iga va perikardial bo‘shliqqa suyuqlik to‘planishi, assit va tana vaznini oshishi holatlari qayd etilgan. Periferik shishlar odatda, oyoqlardan boshlanadi, so‘ngra tana vaznining 3 kg va undan ortiq oshishi bilan tarqoq shaklga o‘tishi mumkin. Preparatni takroriy yuborilganida suyuqlik tutilishining tez-tezligi va yaqqolligi ko‘payadi; suyuqlik tutilishi kuzatilganida, dosetakselning o‘rtacha yig‘indi dozasi premedikasiya o‘tkazilganida 818,9 mg/m², premedikasiya o‘tkazilmaganida – 489,9 mg/m² ni tashkil qiladi, ba‘zi holatlarda suyuqlikni tutilishi davolashning birinchi kurslari vaqtida rivojlanishi mumkin.

Suyuqlikni tutilishi o‘tkir oligouriya yoki arterial bosimini pasayishi epizodlari bilan birga kechmaydi. Juda kam hollarda degidratasiya va o‘pka shishi rivojlanishi xaqida xabar berilgan.

 

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan:

Ko‘ngil aynishi, qusish, diareya, anoreksiya, qabziyat, stomatit, ta‘m sezishni buzilishi, ezofagit, me‘da sohasida og‘riqlar; kam hollarda – me‘da-ichakdan qon ketishi, juda kam hollarda – ichak o‘tkazuvchanligini buzilishi kuzatiladi.

Nerv tizimi tomonidan:

Yengil yoki kuchsiz ifodalangan paresteziyalar, gipersteziyalar, dizesteziyalar yoki og‘riqlar, shu jumladan achishish ko‘rinishidagi periferik neyropatiya. Xarakatni buzilishlari holsizlik bilan xarakterlanadi. Ushbu buzilishlar odatda 3 oy davomida mustaqil o‘tib ketadi. Juda kam hollarda – tirishishlar va o‘tib ketuvchi xushdan ketishlar.

Yurak–qon tomir tizimi tomonidan

Yurak ritmini buzilishi (sinusli taxikardiya, xilpillovchi aritmiya), nostabil stenokardiya, yurak yetishmovchiligi, arterial bosimini oshishi yoki pasayishi. Juda kam hollarda – venoz tromboemboliya va miokard infarkti holatlari kuzatiladi.

Miokard infarktining kam hollari haqida xabar berilgan.

Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan:

AST, ALT zardobli faolligini, ishqoriy fosfataza va qon zardobida bilurubin konsentrasiyasini oshishi.

Boshqalar:

Asteniya, artralgiya, mialgiya, mushak kuchsizligi, xansirash, tarqalgan yoki mahalliy og‘riqlar, shu jumladan yurak va o‘pka kasalliklariga bog‘liq bo‘lmagan ko‘krak qafasida og‘riqlar, sepsis. Kam hollarda kon‘yunktivit bilan birga (yoki u siz), ko‘z yoshi oqishi, juda kam hollarda – (asosan o‘smaga qarshi boshqa preparatlarni bir vaqtda qabul qilayotgan pasientlarda) ko‘z yoshi kanalining okklyuziyasi, bu ko‘z yoshini xaddan ziyod ko‘p oqishiga olib keladi.

Kam hollarda o‘tib ketuvchi vizual buzilishlar (ko‘zlarda yorug‘lik hissi), odatda preparatni yuborish vaqtida kelib chiqadi va infuziyani tugaganidan so‘ng yo‘qolib ketadigan o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalarning rivojlanishi bilan birga kechadi.

Yuborish joyida reaksiyalar – kuchsiz ifodalangan va giperpigmentasiya, yallig‘lanish, qizarish yoki terini qurishi, flebitlar, qon quyilishi yoki vena shishi holida namoyon bo‘ladi.

Juda kam hollarda – o‘tkir respirator distress- sindromi va interstisial pnevmoniya, o‘pka fibrozi va nurga reaksiyalarni kuchayishi.

Dosetakselni kapesitabin bilan majmuada qo‘llanganida me‘da–ichak yo‘llari tomonidan nohush holatlari, kaft-tovon sindromi (qo‘l-oyoq barmoqlari (kaft-tovon) terisining giperemiyasi, keyinchalik deskvamasiya va shish bilan), degidratasiya, ko‘z yoshini oqishi, artralgiyalar, og‘ir trombositopeniya va anemiya, giperbilirubenimiya, biroq yanada kamroq og‘ir neytropeniya, alopesiyalar, tirnoqlar tomonidan buzilishlar, astniyalar, mialgiya, oyoq-qo‘llarning shishini rivojlanishi kuzatilgan.

Dosetaksel va kapesitabin bilan majmuaviy davolashni qabul qilayotgan, 60 yoshdan oshgan pasientlarda, yoshroq pasientlarga nisbatan 3-4 darajali toksiklikni rivojlanishi ko‘proq aniqlanadi.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• preparatning ta‘sir etuvchi moddasi yoki preparatning yordamchi moddalaridan birontasiga yuqori sezuvchanlik;
• neytrofillarning dastlabki darajasi < 1500/mkl;
• homiladorlik va emizish davri;
• og‘ir jigar yetishmovchiligida qo‘llash mumkin emas.

Dosetaksel bilan boshqa dori preparatlarini majmuada buyurish holatida ularni qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlarini hisobga olish lozim.

 

 

yo

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Sitoxrom R450-3A tizimi orqali induksiya yoki ingibisiya qiluvchi, shuningdek ularning ishtirokida metabolizmga uchraydigan Siklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromisin va troleandomisin kabi moddalar bilan bir vaqtda qo‘llanganida dosetakselning biotranformasiyasi o‘zgarishi mumkin. Shu sababli, shunga o‘xshash preparatlarni bir vaqtda qo‘llanganda, ahamiyatli o‘zaro ta‘sir bo‘lishi mumkinligini hisobga olib, ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim.

in vitro sharoitida eritromisin, difengidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salisilatlar, sulfametoksazol va natriy valproati kabi oqsillar bilan mustahkam bog‘lanuvchi dori vositalari dosetakselni oqsillar bilan bog‘lanishiga ta‘sir qilmaydi. Deksametazon ham dosetakselni oqsillar bilan bog‘lanishiga ta‘sir qilmaydi. Dosetaksel digitoksinni oqsillar bilan bog‘lanishiga ta‘sir qilmaydi.

Dosetaksel, doksorubisin va siklofosfamidning farmakokinetikasi, ushbu preparatlar bir vaqtda buyurilganida o‘zgarmaydi. Dosetaksel va karboplatin orasida o‘zaro ta‘sir mavjud. Dosetaksel bilan majmuaviy buyurishda karboplatinning klirensi, karboplatin bilan monoterapiyadagi avval olingan ko‘rsatgichlarga qaraganda 50% ga yuqori.

Prednizonni dosetakselning farmakokinetikasiga statistik ahamiyatli ta‘siri aniqlanmagan.

Ketokonazol bilan birga davolash sifatida pasientlarga qo‘llanganida, ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim, chunki ahamiyatli o‘zaro ta‘siri bo‘lishi mumkin.

Sitoxrom R450-3A ingibitorlari va substratlari hisoblangan proteaza ingibitorlarini (masalan, ritonavir), bir vaqtda qabul qilayotgan pasientlarga Dosetakselni ehtiyotkorlik bilan buyurish lozim.

Maxsus ko‘rsatmalar

Davolash faqat ixtisoslashtirilgan bo‘limlarda, o‘smalarga qarshi davolashni o‘tkazish tajribasiga ega bo‘lgan mutaxassisning nazorati ostida o‘tkaziladi.

Gematologiya

Dosetakselni qo‘llashda neytropeniya eng ko‘p kuzatiladigan nojo‘ya reaksiya hisoblanadi. Neytrofillarning soni o‘rtacha 7 – kunga kelib eng past darajaga yetadi, oldindan muntazam davolangan pasientlarda esa – hatto erta bo‘lishi mumkin. Dosetaksel qabul qilayotgan barcha bemorlarda qonning to‘liq manzarasini tez-tez nazorat qilish lozim. Neytrofillarning soni > 1500 hujayra/mm³ darajagacha tiklanganida, dosetaksel bilan davolashni yana boshlash lozim.

Dosetaksel bilan davolash kursi vaqtida yaqqol neytropeniya rivojlanganida (7 va undan ortiq kun davomida < 500/mkl), navbatdagi davolash kurslarida dozani pasaytirish yoki tegishli simptomatik davolash o‘tkazish lozim.

Dosetakselni sisplatin va 5-ftorurasil bilan majmuada davolashni qabul qilayotgan pasientlarda, agar profilaktika maqsadida G-KSO buyurilsa, febril neytropeniya va neytropenik infeksiyalar kamroq rivojlanadi. Yuqorida keltirilgan davolashni qabul qilayotgan pasientlarga asoratlangan neytropeniyani (febril neytropeniya, davomli neytropeniya yoki neytropenik infeksiya) rivojlanishi xavfini kamaytirish uchun G-KSO bilan profilaktika o‘tkazish lozim. Pasientlarda jiddiy monitoring o‘tkazish lozim.

Yuqori sezuvchanlik reaksiyalari

Yuqori sezuvchanlik reaksiyalarini aniqlash uchun ayniqsa birinchi va ikkinchi infuziya vaqtida bemorlarni yaxshilab kuzatish lozim. Yuqori sezuvchanlikning yengil ko‘rinishlari (terini qizarishi yoki mahalliy teri reaksiyalari) preparatni yuborishni bekor qilishni talab etmaydi. O‘ta yuqori sezuvchanlikni og‘ir ko‘rinishlari (arterial bosimini pasayishi, bronxospazm yoki tarqalgan toshma/eritema), preparatni yuborishni darhol bekor qilishni va ushbu asoratlarni bartaraf etish uchun muvofiq davolash chora tadbirlarni qo‘llashni talab etadi. Ushbu pasientlarda dosetakselni takroran qo‘llash mumkin emas.

Qo‘l va oyoqlarda (qo‘llar kafti va oyoq kafti) joylashgan, shish va keyinchalik deskvamasiya bo‘ladigan teri eritemasi kuzatishni talab etadi.

Suyuqlikni tutilishi

Suyuqlikni tutilishini ehtimoli tufayli, plevra bo‘shlig‘iga, perikardial bo‘shliqqa suyuqlik to‘planishi yoki assiti bo‘lgan pasientlarni jiddiy kuzatish zarur. Shishlar paydo bo‘lganida tuzni qabul qilishni to‘xtatish va diuretiklarni qo‘llash lozim.

Jigar yetishmovchiligi

Qon plazmasida transaminazalarning (ALT va/yoki AST) darajasi normaning yuqori chegarasidan (NYUCH) 1,5 martadan ko‘proqqa va/yoki ishqoriy fosfatazaning darajasi NYUCH 2,5 martadan ko‘proqqa oshgan pasientlarda, toksiklik natijasidagi o‘lim, o‘lim bilan tugashi mumkin bo‘lgan sepsis va gastrointestinal qon ketishlar, febril neytropeniya, infeksiyalar, trombositopeniya, stomatit va asteniya kabi og‘ir nojo‘ya reaksiyalarni rivojlanish xavfi yuqori bo‘ladi. Bunday pasientlarda dosetakselni tavsiya qilingan dozasi 75 mg/m² ni tashkil qiladi. Dosetaksel bilan davolanishni o‘tkazishni boshlashdan oldin va har bir navbatdagi sikl oldidan jigarning funksional ko‘rsatkichlarini aniqlanishi lozim.

Bilirubinning darajasi oshgan va/yoki ALT va AST yuqori faolligida ( >3,5 NYUCH) va bir vaqtda ishqoriy fosfatazaning darajasi NYUCH 6 martadan ko‘proqqa oshgan bo‘lsa, dosetakselni buyurish tavsiya qilinmaydi.

ALT va/yoki AST darajalari > NYUCH dan 1,5 martadan yuqoriroq va bir vaqtda ishqoriy fosfotazaning darajasi > NYUCH dan 2,5 martadan yuqoriroq va bilirubinning darajasi >NYUCH dan 1 martadan yuqori bo‘lgan pasientlarda sisplatin va ftorurasil bilan majmuasi holatida, dosetakselni buyurish taviya qilinmaydi.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan reaksiyalar

Qorindagi erta og‘riqlar va qorinni bosganda og‘riqni his qilish, yuqori harorat, ich ketishi, shu jumladan neytropeniyasiz kabi simptomlar – me‘da-ichakning og‘ir toksikligining erta ko‘rinishlari bo‘lishi mumkin, ular tekshiruvlarni va shoshilinch davolash o‘tkazishni talab etadi.

Buyrak yetishmovchiligi

Buyrak funksiyasini og‘ir buzilishlari bo‘lgan pasientlarda Dosetaksel bilan davolashni o‘tkazish bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q.

Nerv tizimi

Og‘ir periferik neyrotoksiklik rivojlanganida, “Qo‘llash usuli va dozalari” bo‘limida keltirilganidek, dozani pasaytirish lozim.

Yurakka toksikligi

Dosetakselni trastuzumab bilan majmuada qabul qilayotgan, ayniqsa, antrasiklin (doksorubisin yoki epirubisin) saqlovchi ximioterapiya olgandan so‘ng, bemorlarda yurak yetishmovchiligining kelib chiqishi kuzatilgan. Yurak yetishmovchiligi o‘rtacha yoki og‘ir darajali bo‘lishi va o‘limga olib kelishi mumkin.

Dosetakselni trastuzumab bilan majmuada davolash rejalashtirilayotganida yurak funksiyasining dastlabki holatini baholash lozim. Keyinchalik davolash vaqtida, yurak funksiyasi buzilishi bo‘lgan bemorlarni aniqlash maqsadida, yurak funksiyasi nazorat qilish lozim (masalan, har 3 oyda). Tafsilotlar uchun trastuzumabni tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasiga qaralsipn.

Leykemiya

Dosetaksel, doksorubisin va siklofosfamid bilan davolangan olgan pasientlarda, sekinlashgan mielodisplaziya yoki mieloid leykemiyani rivojlanish xavfi borligi sababli, davolashdan keyingi davrda gematologik ko‘rsatkichlarni nazorat qilish lozim.

Keksa yoshdagi pasientlar

60 yoshdan kichik pasientlarga nisbatan, dosetaksel+kapesitabin bilan majmuaviy ximioterapiya qabul qilayotgan 60 yosh va undan oshgan pasientlarda, davolash bilan bog‘liq bo‘lgan 3 va 4 darajali noxush holatlarning oshishi, davolash bilan bog‘liq bo‘lgan jiddiy nohush nojo‘ya reaksiyalar (NNR) va NNR rivojlanishi natijasida davolashni erta bekor qilish kuzatilgan.

70 yoshdan oshgan pasientlarda Dosetakselni doksorubisin va siklofosfamid bilan majmuada qo‘llash haqida ma‘lumotlar cheklangan.

Prostata bezi rakini davolashda dosetakselni har 3 haftada qabul qilayotgan 65 yosh va oshgan pasientlar tirnoqlarning o‘zgarishi tez-tezligi yoshroq pasientlarga nisbatan

 ≥ 10% yuqori bo‘lgan, 75 yosh va undan oshgan pasientlarda isitma, diareya, anoreksiya va periferik shishlarning kelib chiqishi tez-tezligi yoshroq pasientlarga nisbatan ≥ 10% yuqori bo‘lgan.

Dosetakselni sisplatin va ftorurasil bilan majmuada qo‘llanilganida quyidagi nojo‘ya reaksiyalari (barcha og‘irlik darajasi): letargiya (uyquchanlik, tormozlanish), stomatit, neytropenik infeksiya yoshroq pasientlarga nisbatan 65 yoshdan oshgan pasientlarda
≥ 10% yuqori bo‘lgan. Shuning uchun ushbu majmuani qabul qilayotgan 65 yoshdan oshgan pasientlar sinchkov nazoratga muxtojdirlar.

Etanol tarkibi

Dosetaksel preparatida 50 % xajm konsentrasiyada etanol saqlanadi (ya‘ni 20 mg/1 ml flakonda 0,5 ml gacha suvsiz etanol, 40 mg/2 ml flakonda 1 ml gacha suvsiz etanol,
80 mg/4 ml flakonda 2 mlgacha suvsiz etanol). Alkogolizmi bo‘lgan pasientlarda va xavf guruhi pasientlarida (jigar kasalliklari va tutqanog‘i bo‘lgan pasientlar) preparatni qo‘llashda, buni e‘tiborga olish lozim.

Kontrasepsiya

Davolanish vaqtida va davolash tugaganidan so‘ng eng kamida 3 oy davomida pasientlar kontrasepsiyaning ishonchli usullaridan foydalanishlari lozim.

Preparat bilan ishlashda ehtiyotkorlik choralari

Dosetaksel o‘smalarga qarshi preparat hisoblanadi; boshqa potensial toksik moddalar kabi, uni qo‘llashda va eritmalarni tayyorlashda ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim. Qo‘lqopcha bilan ishlash tavsiya etiladi. Preparatni teriga yoki shilliq qavatlarga tushishida, darhol terini sovunli suv bilan, shilliq qavatlarni esa – suv bilan yaxshilab yuvish lozim.

Homiladorlik va laktasiya

Homilador ayollarga dosetakselni qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q. Dosetakselning quyonlar va kalamushlarga embriotoksik va fetotoksik ta‘sir ko‘rsatishi va kalamushlarda fertillikni pasaytirishi isbotlangan. Boshqa sitotoksik dori preparatlari kabi, dosetaksel homilador ayollarga buyurilsa, homilaga zarar yetkazishi mumkin, shuning uchun dosetakselni homiladorlik vaqtida buyurish mumkin emas.

Dosetaksel qabul qilayotgan tug‘ruq yoshidagi ayollar, homiladorlikdan saqlanishi, homilador bo‘lgan holda esa darhol davolovchi shifokorga ma‘lum qilishi lozim.

Dosetaksel lipofil modda hisoblanadi, ammo ko‘krak sutiga chiqarilishini ehtimoli xaqidagi ma‘lumotlar yo‘q. Demak, emizikli bolalarda noxush reaksiyalar rivojlanishi mumkinligi tufayli, Dosetaksel bilan davolanish vaqtida emizishni to‘xtatish lozim.

Avtotransportni va potensial xavfli mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘siri. Avtomobil va mexanik jihozlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘sir qilishi bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Dosetaksel bilan davolanish vaqtida avtomobilni va mexanik jihozlarni boshqarishdan saqlanish tavsiya etiladi.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tganidan so‘ng qo‘llanmasin.

 

Dozani oshirib yuborilishi

Dozani oshirib yuborilishi haqida ma‘lumotlar ko‘p emas. Dosetakselni dozasini oshirib yuborilishidagi antidoti yo‘q. Doza oshirib yuborilganida bemor ixtisoslashtirilgan bo‘limda kuzatiladi va organizmning hayot uchun muhim bo‘lgan faoliyatlarini sinchkov monitoringi o‘tkaziladi. Doza oshirib yuborilganida nojo‘ya reaksiyalar kuchayishi mumkin. Dozani oshirib yuborilishining mumkin bo‘lgan birinchi asorati suyak ko‘migini bostirilishi, periferik neyrotoksiklik va mukozitdan iborat. Zarurat bo‘lgan hollarda boshqa muvofiq, simptomatik davolash o‘tkaziladi.

Chiqarilish shakli

1, 2 va 4 ml dan rezina qopqoq va alyumin yoki alyumoplastik yoki aralash qopqoq bilan o‘ralgan 2,5 va 10 ml sig‘imli flakonlar. Flakon qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutiga joylangan.

Saqlash sharoiti

Yorug‘likdan himoyalangan joyda, 2 ^oS dan 8^oS gacha haroartda saqlansin.

Yaroqlilik muddati

2 yil. O‘ramida ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati o‘tganidan so‘ng qo‘llanmasin.

Flakonni ochgandan so‘ng

Har bir flakon bir marta qo‘llash uchun mo‘ljallangan va uni ochgandan so‘ng darxol ishlatish lozim. Agar eritma darhol ishlatilmasa, uni muddati va saqlash sharoitlariga foydalanuvchi javob beradi.

Infuzion idishga qo‘shgandan so‘ng

Mikrobiologik nuqtai nazardan, tayyorlangan (suyultirilishi) nazorat qilinadigan va aseptik sharoitlarda o‘tkazilishi lozim. Infuzion sig‘imga qo‘shgandan so‘ng, tavsiyalar bo‘yicha dosetaksel infuziyasi eritmasi, agar u 25^oS dan past haroratda saqlansa, 4 soat davomida barqaror bo‘ladi. Uni 4 soat davomida ishlatilishi lozim (shu jumladan vena ichi infuziyasi uchun zarur bo‘lgan bir soat).

Dorixonalardan berish tartibi

Shifokor resepti bo‘yicha.