DALASBIN tabletkalari 60mg N28

28 таблетка силикагел билан бирга пластик флаконда, алюмин фольга ва бураладиган пластик қопқоқча билан ёпилган, тиббиётда қўлланишига доир йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланган.

Ҳужайра культураларида вирусларга қарши фаоллиги

Даклатасвир СГВ нинг 1а ва 1b генотиплари репликациясини ингибитори ҳисобланади, бу ҳужайралардаги репликонларнинг миқдорий таҳлилларида аниқланган, бунда самарали концентрацияларининг қиймати (50% пасайиши, EC₅₀) таҳлил усулига қараб мувофиқ равишда 0,003-0,050 нМ ва 0,001-0,009 нМ ташкил этган. Даклатасвирнинг репликонлар тизимларидаги EC₅₀ қийматлари 3а, 4а, 5а ва 6а генотиплари учун 0,003-1,25 нМ ва 2а генотипи учун 0,034-19 нМ ни ташкил этган, шунингдек ушбу вируснинг инфекцион 2а генотипи (JFH-1) учун 0,020 нМ ни ташкил этган.

СГВ репликонларининг ҳужайра тизими ёрдамида ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан ўтказилган тадқиқотларда даклатасвир интерферон альфа, СГВ ноструктур 3 (NS3) оқсилининг протеаза ингибитори, СГВ ноструктур 5В (NS5B) оқсилининг нуклеозид бўлмаган ингибиторлари ва СГВ нинг нуклеозид аналоглари NS5B билан синергик ўзаро таъсирларида аддитив таъсир кўрсатишини намойиш этган. Вирусларга қарши фаоллигига нисбатан антагонизм кузатилмаган.

Қатор РНК- ва ДНК сақловчи вирусларга, жумладан ОИТВ га нисбатан клиник аҳамиятли вирусларга қарши фаоллик кузатилмаган. Бу даклатасвир СГВ га нисбатан юқори селектив эканлигини тасдиқлайди.

Ҳужайра культураларини резистентлиги

1-4 генотипларида даклатасвирга резистентликни чақирувчи амнокислоталар алмашинуви репликонларнинг ҳужайра тизимидаги 100 аминокислота қолдиғи NS5A нинг N-терминал соҳасида кузатилган. L31V ва Y93H алмашинувлар кўпроқ 1b генотипида кузатилган, M28T, L31V/M, Q30E/H/R ва Y93C/H/N алмашинувлар эса кўпроқ 1a генотипида кузатилган. Ушбу алмашинувлар 1b генотипида резистентлик даражасини пасайтирган (EC₅₀ < 1 нМ) ва 1a генотипида резистентлик даражасини оширган (EC₅₀ до 350 нМ). 2а генотипида ва 3а генотипида ягона аминокислоталар алмашинуви билан энг кўп учраган резистентлик вариантлари мувофиқ F28S (EC₅₀ > 300 нМ) ва Y93H (EC₅₀ > 1000 нМ) лар бўлган. 4 генотипида 30 ва 93 аминокислоталар алмашинуви кузатилган.

Кесишган резистентлик

Даклатасвирга резистентликни чақирувчи алмашинувлари бўлган СГВ репликонлари, интерферон альфага ва NS3-протеаза ва NS5B-полимераза (нуклеозид ва нонуклеозид) ингибиторлари каби СГВ ни даволаш учун турли таъсир механизмларига эга бўлган препаратларга бутунлай сезгир бўлиб қолганлар.

Сўрилиши

Таблетка шаклидаги даклатасвирнинг кўп марталик перорал дозалари қабул қилинганидан сўнг тез сўрилади; плазмада максимал концентрацияларга 1-2 соатдан кейин эришилади.

Даклатасвирнинг C_max, AUC ва C_min қийматлари дозага деярли пропорционал равишда ошган. Мувозанат ҳолатига суткада 1 марта қўлланганида 4 кундан кейин эришилган. 60 мг дозада даклатасвирнинг таъсири соғлом субъектларда ва СГВ билан хасталанган пациентларда ўхшаш бўлган.

In vitro ва in vivo шароитларида ўтказилган тадқиқотлар, даклатасвир Р-гликопротеин (P-gp) нинг субстрати эканлигини кўрсатган. Таблетка шаклидаги препаратнинг мутлоқ биокираолишлиги 67% ни ташкил этади.

Перорал қабул қилингандан кейинги сўрилишига овқатни таъсири

Соғлом субъектларда 60 мг даклатасвир таблеткаларини ёғнинг миқдори юқори бўлган овқат билан қабул қилинганидан сўнг қўллаш, унинг C_max ва AUC нинг қийматларини даклатасвир оч қоринга қабул қилингандагига нисбатан мувофиқ 28% ва 23% га пасайтирган. 60 мг даклатасвир таблеткаларини енгил овқатлангандан кейин қабул қилиш даклатасвирнинг таъсир даражасини пасайишига олиб келмаган.

Тақсимланиши

СГВ билан хасталанган пациентларда мувозанатли ҳолатда даклатасвирни оқсиллар билан боғланиш даражаси тахминан 99% ни ташкил этган ва ўрганилган дозалар (1 мг дан 100 мг гача) диапазонига боғлиқ бўлмаган. 60 мг даклатасвир таблеткасини перорал қабул қилган, кейинчалик [¹³C,¹⁵N]-даклатасвирнинг 100 мкг дозаси вена ичига юборилган пациентларда ҳисобланган тақсимланиш ҳажми мувозанатли ҳолатда 47 л ни ташкил этган. In vitro широитда ўтказилган тадқиқотлар, даклатасвир гепатоцитларга фаол ва пассив йўллар билан ташилишини кўрсатади. Фаол транспорт ноорганик анионлар транспорти (OAT) 2, Na⁺-таурохолат котранспорт полипептиди (NTCP) ёки органик анионларнинг транспорт полипептидлари (OATP) эмас, балки органик катионлар транспорти (OCT) 1 ва қамраб олинишининг бошқа аниқланмаган транспортерлари билан амалга оширилади.

Даклатасвир P-gp, OATP 1B1 ва сут бези ракининг резистентлиги оқсили (BCRP) ни ингибитори ҳисобланади. In vitro шароитида даклатасвир буйракда қамраб олинишини транспортерлари, OAT1 ва 3, шунингдек OCT2 транспортерларининг ингибитори ҳисобланади, аммо уни ушбу транспортерлар субстратларининг фармакокинетикасига клиник таъсир кўрсатиши кутилмайди.

Биотранформацияси

In vitro ва in vivo шароитларида ўтказилган тадқиқотларда, даклатасвир CYP3A нинг субстрати эканлиги намойиш этилади, бунда CYP3A4 унинг метаболизми учун жавобгар CYP нинг асосий изоформаси ҳисобланади. Қонда айланиб юрувчи метаболитларининг даражаси дастлабки модданинг концентрациясини кўпи билан 5% ни ташкил этади. In vitro шароитида даклатасвир CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ёки 2D6 ферментлари (IC₅₀ > 40 мкМ) ни ингибиция қилмаган.

Чиқарилиши

Соғлом субъектларда ¹⁴C-даклатасвирнинг бир марталик перорал дозаси юборилгандан сўнг радиофаолликнинг 88% ахлатда (53% ўзгармаган модда шаклида) ва 6,6% - сийдикда (асосан ўзгармаган ҳолда) аниқланган. Ушбу маълумот, жигар одамда даклатасвирни чиқарилишида асосий аъзо эканлигини кўрсатади. СГВ билан хасталанган пациентларда даклатасвир кўп марта қўлланганидан кейин фаол модданинг якуний ярим чиқарилиш даври 12 дан 15 соатгача бўлган муддатни ташкил этган. 60 мг даклатасвирни перорал қабул қилган, кейинчалик [¹³C,¹⁵N]-даклатасвирнинг 100 мкг дозаси вена ичига юборилган пациентларда, умумий клиренси соатига 4,24 л ни ташкил этган.

Махсус гуруҳлар

Буйрак функциясини бузилиши

Даклатасвирнинг 60 мг бир марталик перорал дозаси қабул қилинганидан сўнг унинг фармакокинетикаси буйрак функциясини бузилиши бўлган СГВ билан хасталанмаган субъектларда ўрганилган. Боғланмаган даклатасвирнинг AUC қиймати креатинин клиренси минутига 60, 30 ва 15 мл бўлган субъектларда буйрак функцияси нормал бўлган субъектларга нисбатан мувофиқ 18%, 39% ва 51% га юқори бўлган. Буйракнинг, гемодиализни талаб этадиган, терминал босқичдаги касаллиги бўлган субъектларда буйрак функцияси нормал бўлган субъектларга нисбатан даклатасвирнинг AUC 27% ошиши ва боғланмаган модданинг AUC 20% ошиши кузатилган.

Жигар функциясини бузилиши

Даклатасвирнинг 30 мг бир марталик перорал дозаси қабул қилинганидан сўнг унинг фармакокинетикаси жигар функциясининг енгил (Чайлд-Пью бўйича А синф), ўртача (Чайлд-Пью бўйича В синф) ва оғир (Чайлд-Пью бўйича С синф) даражадаги бузилишлари бўлган, СГВ билан хасталанмаган субъектларда ва бундай бузилишлар бўлмаган субъектларда ўрганилган. Даклатасвирнинг (эркин ва оқсиллар билан боғланган) C_max ва AUC қийматлари жигар функциясини бузилиши бўлган субъектларда паст бўлган, аммо бу бузилиш эркин даклатасвирнинг концентрациясига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмаган.

Кекса ёшдаги пациентлар

Клиник тадқиқотларда олинган маълумотларни популяцион фармакокинетик таҳлили, субъектларнинг ёши даклатасвирнинг фармакокинетикасига яққол таъсир қилмаслигини кўрсатади.

Болалар

Болаларда даклатасвирнинг фармакокинетикаси баҳоланмаган.

Жинс

Популяцион фармакокинетик таҳлил қилиш, жинсни даклатасвир перорал қўлланганида унинг тахминий клиренси (CL/F) учун статистик аҳамиятли ковариати сифатида идентификация қилган; бунда аёлларда CL/F қиймати бироз паст бўлган, бироқ жинсни даклатасвирга таъсир даражаси клиник аҳамиятли бўлмаган.

Ирқ

Энг кўп кузатиладиган нохуш реакциялар бўлиб толиқиш, бош оғриғи ва кўнгил айниши ҳисобланади.

Даклатасвирни пэгинтерферон альфа ва рибавирин билан бирга қўллаш

Энг кўп кузатиладиган нохуш реакциялар бўлиб толиқиш, бош оғриғи, қичишиш, анемия, гриппга ўхшаш симптомлар, кўнгил айниши, уйқусизлик, нейтропения, астения, тошма, иштаҳани пасайиши, терини қуриши, алопеция, иситма, миалгия, таъсирчанлик, йўтал, диарея, ҳансираш ва артралгия ҳисобланади.

Даклатасвирни пэгинтерферон альфа ва рибавирин билан бирга қўллашнинг ҳавфсизлик профили, жумладан жигар циррози бўлган пациентлардаги ҳавфсизлик профили фақат пэгинтерферон альфа ва рибавирин билан даволашдан ҳавфсизлик профилига ўхшаш.

Нохуш реакцияларни учраш тезлигини кўрсаткичлари қуйидаги тарзда аниқланади: жуда тез-тез (≥ 1/10); тез-тез (≥ 1/100, аммо <1/10); тез-тез эмас (≥ 1/1000, аммо < 1/100); кам ҳолларда (≥ 1/10000, аммо < 1/1000); жуда кам ҳолларда (< 1/10000); учраш тезлиги номаълум (мавжуд маълумотлар асосида баҳолаш мумкин эмас).

Даклатасвир + софосбувир + рибавирин:

Қон ва лимфа тизимлари томонидан: жуда тез-тез – анемия.

Метаболизм ва озиқланишни бузилишлари: тез-тез – иштаҳани пасайиши.

Руҳиятни бузилишлари: тез-тез – уйқусизлик, таъсирчанлик.

Нерв тизими томонидан: жуда тез-тез – бош оғриғи; тез-тез – бош айланиши, мигрень.

Қон-томирлари томонидан: тез-тез – юзни қизиб кетиши.

Нафас, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан: тез-тез – ҳансираш, жисмоний ҳаракатда ҳансираш, йўтал, бурунни битиши.

Меъда-ичак йўллари томонидан: жуда тез-тез – кўнгил айниши; тез-тез – диарея, қусиш, қоринда оғриқ, гастроэзофагеал рефлюкс касаллиги, қабзият, оғизни қуриши, метеоризм.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан: тез-тез – тошма, алопеция, қичишиш, терини қуриши.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқималари томонидан: тез-тез – артралгия, миалгия.

Умумий бузилишлар ва юборилган жойдаги бузилишлар: жуда тез-тез – толиқиш.

Даклатасвир + софосбувир

Руҳиятни бузилишлари: тез-тез – уйқусизлик.

Нерв тизими томонидан: жуда тез-тез – бош оғриғи; тез-тез – бош айланиши, мигрень.

Меъда-ичак йўллари томонидан: тез-тез – кўнгил айниши, диарея, қоринда оғриқ.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқималари томонидан: тез-тез – артралгия, миалгия.

Умумий бузилишлар ва юборилган жойдаги бузилишлар: жуда тез-тез – толиқиш.

Шубҳа қилинган нохуш реакциялар бўйича хабарлар

Дори воситаси қайд этилгандан кейин шубҳа қилинган нохуш реакциялар бўйича хабарлар муҳим ҳисобланадилар. Пациентда дори воситасига нисбатан жиддий нохуш реакция аниқланганида ёки ушбу бўлимда таърифланмаган янги нохуш реакция пайдо бўлганида, Миллий фармакоогоҳлик тизимига мувофиқ хабар беришингизни сўраймиз.

Оғир даражадаги брадикардия ва юрак блокадаси

Даклатасвир софосбувир билан биргаликда монотерапия сифатида қўлланадиган амиодарон билан бир вақтда даволанганда ёки юрак қисқаришлари сонини камайтирадиган бошқа препаратлар билан бирга қўлланганида оғир даражадаги брадикардия ва юрак блокадаси ҳолатлари кузатилган. Механизми аниқланмаган.

Софосбувир ва бевосита таъсир қилувчи вирусларга қарши препаратларни қўллаш билан ўтказилган клиник тадқиқотлар вақтида даволаш амиодаронни бир вақтда қўллаш билан чекланган. Бундай ҳолатлар ҳаёт учун потенциал ҳавфли бўлган, шунинг учун амиодаронни Даласбин ва софосбувир билан даволаниш вақтида, аритмияга қарши муқобил дори воситалар ўзлаштира олинмаганида ёки уларга қўллашга қарши кўрсатмалар бўлганида қўллаш керак.

Амиодаронни бир вақтда қўллаш зарурати бўлганида Даласбинни софосбувир билан мажмуада қўллашни бошланишида пациентларнинг аҳволини яхшилаб назорат қилиш тавсия этилади. Брадиаритмияни ривожланиш ҳавфи юқори бўлган пациентлар мувофиқ клиник шароитларида 48 соат давомида узлуксиз назорат остида бўлишлари керак.

Амиодароннинг ярим чиқарилиш даври давомли бўлганлиги сабабли, охирги бир неча ой давомида амиодарон билан даволанишни тўхтатган ва Даласбин софосбувир мажмуаси билан даволанишни бошлаш керак бўлган пациентларнинг аҳволини мувофиқ равишда назорат қилиш керак.

Даласбин ва софосбувир мажмуасини монотерапия сифатида амиодарон билан бирга ёки юрак қисқаришлари сонини камайтирадиган бошқа препаратлар билан бирга қабул қилаётган барча пациентлар ҳам брадикардия ва юрак блокадасининг симптомлари хақида ва шундай симптомлар пайдо бўлганида дарҳол тиббий ёрдамга мурожааат қилиш кераклиги хақида огоҳлантирилган бўлишлари керак.

Генотиплар учун махсус фаоллик

СГВ нинг турли генотипларида тавсия этилган даволаш тартиблари ҳақида маълумотларни “Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг.

Чайлд-Пью шкаласи бўйича С синфига мансуб жигар касалликлари бўлган пациентлар

Клиник тадқиқотда (даклатасвир + софосбувир + рибавирин 12 ҳафта давомида) Чайлд-Пью шкаласи бўйича С синфига мансуб жигар касаллиги бўлган пациентларда СГВ ни даволашда даклатасвирнинг ҳавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланган. Бироқ УВО кўрсаткичи Чайлд-Пью шкаласи бўйича А ва В синфларига мансуб пациентлардагига нисбатан паст бўлган. Шундай қилиб, Чайлд-Пью шкаласи бўйича С синфига мансуб жигар касаллиги бўлган пациентлар учун Даласбин + софосбувир + /- рибавирин билан 24 ҳафта давомида консерватив даволаш тавсия этилган. Рибавирин даволаш тартибига муайян пациент учун клиник баҳолаш асосида киритилиши мумкин.

СГВ/ВГВ (В гепатити вируси) қўшма инфекцияси

В гепатити вирусини қайта фаоллашув ҳоллари баъзида ўлим билан якунланган, бевосита таъсир қилувчи вирусларга қарши препаратлар билан даволаниш вақтида даволангандан кейин кузатилган. Даволашни бошлашдан аввал барча пациентларни ВГВ борлигига скрининг ўтказиш керак. СГВ/ВГВ қўшма инфекцияси аниқланган пациентлар ВГВ қайта фаоллашув ҳавфига дучор бўладилар, шунинг учун уларни кузатиш ва амалдаги клиник протоколларга мувофиқ даволаш керак.

Даклатасвир билан такроран даволаш

Илгари NS5A ингибиторининг таъсирига учраган пациентларда такроран даволаш схемасининг бир қисми сифатида қўлланадиган даклатасвирнинг самарадорлиги аниқланмаган.

Ҳомиладорлик ва контрацепцияга талаб

Даласбин препаратини ҳомиладор аёлларга ёки контрацептив воситалардан фойдаланмайдиган туғруқ ёшидаги аёлларда қўллаш мумкин эмас. Юқори самарали контрацепция воситаларини қўллаш Даласбин билан даволаш тугаганидан кейин 5 ҳафта давомида давом этиши керак.

Даклатасвир рибавирин билан бирга ишлатилганида қўлланадиган огоҳлантиришлар ва қарши кўрсатмалар мавжуд. Аҳамиятли тератоген ва/ёки эмбриоцид самаралар рибавиринни таъсирига учраган барча турдаги ҳайвонларда аниқланган; шу сабабли аёл пациентлар ва эркак пациентларнинг шериклари ҳомиладор бўлишдан сақланишлари учун жуда эҳтиёткорликка риоя қилишлари керак (рибавиринни қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг).

Дори препаратлари билан ўзаро таъсири

Даласбинни бир вақтда қўллаш бошқа дори воситаларининг концентрациясини ўзгартириши мумкин, бошқа препаратлар эса даклатасвирнинг концентрациясини ўзгартиришлари мумкин. Даласбин билан даволаниш вақтида қўллаш мумкин бўлмаган дори воситаларининг рўйхати терапевтик самарасини потенциал йўқотганлиги сабабли, “Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимида келтирилган.

Даласбин таркибида лактоза сақлайди. Галактозани ўзлаштиролмасликни кам учрайдиган наслий муаммолари, Лапп лактаза етишмовчилиги ёки глюкоза-галактоза мальабсорбцияси бўлган пациентларга ушбу препаратни қўллаш мумкин эмас.

Болалар

Даклатасвир 18 ёшдан кичик бўлган болалар ва ўсмирларда қўллаш учун тавсия этилмаган, чунки ушбу пациентлар гуруҳида қўллаш ҳавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши

Ҳомиладорлик

Ҳомиладор аёлларда даклатасвирни қўллаш юзасидан маълумотлар йўқ.

Ҳайвонларда даклатасвир ёрдамида ўтказилган тадқиқотда эмбриотоксик ва тератоген самаралари аниқланган. Одам учун потенциал ҳавфи номаълум.

Даласбин препаратини ҳомиладорлик даврида ёки контрацептив воситалардан фойдаланмайдиган туғруқ ёшидаги аёлларда қўллаш мумкин эмас. Даласбин билан даволаш тугаганидан сўнг 5 ҳафта давомида юқори самарали контрацептив воситалардан фойдаланиш керак.

Даласбинни бошқа препаратлар билан мажмуада қўллаш мумкинлиги сабабли, у билан қўлланаётган дори воситаларнинг қўллашга қарши кўрсатмалар ва огоҳлантиришларни инобатга олиш керак.

Ҳомиладорлик ва контрацепция юзасидан батафсил тавсияларни рибавирин ва пэгинтерферон альфанинг қўллаш бўйича йўриқномаларига қаранг.

Лактация

Даклатасвирни кўкрак сутига ажралиб чиқиши номаълум. Ҳайвонлар учун мавжуд бўлган фармакокинетик ва токсикологик маълумотлар, даклатасвир ва унинг метаболитлари кўкрак сутига ўтишини кўрсатган. Янги туғилган чақалоқ/гўдак учун ҳавфни истисно қилиш мумкин эмас. Даласбин билан даволаниш вақтида эмизишдан сақланиш кераклиги юзасидан оналарни огоҳлантириш керак.

Фертиллик

Даклатасвирни фертилликка таъсири юзасидан маълумотлар йўқ.

Каламушларда жуфтлашиш ёки фертилликка нисбатан самараси кузатилмаган.

Педиатрияда қўлланиши

18 ёшгача бўлган болалар ва ўсмирларда даклатасвирни қўллаш ҳавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Маълумотлар йўқ.

Автотранспортни ҳайдаш ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Даклатасвир софосбувир билан мажмуада қўллаш вақтида бош айланиши кузатилганлиги хақида хабар берилган, шунингдек даклатасвир пэгинтерферон альфа ва рибавирин билан даволаниш вақтида бош айланиши, эътиборни бузилиши, кўришни хиралашиши ва кўриш ўткирлигини пасайиши хақида хабар берилган.

-      цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) ферментига ва P-gp транспортерига кучли индуктив таъсир кўрсатувчи ва Даласбиннинг таъсирини пасайтириши ва унинг самарадорлигини йўқолишига олиб келиши мумкин бўлган препаратлар билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас. Бундай фаол моддаларга фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, тизимли қўлланадиган дексаметазон, далачой (Hypericum perforatum) ўсимлик препаратлари ва бошқалар киради.

Даклатасвир CYP3A4, P-gp ва ОСТ1 нинг субстрати ҳисобланади. CYP3A4 ва P-gp нинг кучли ва ўртача индукторлари даклатасвирнинг плазмадаги даражасини ва терапевтик самарасини пасайтириши мумкин. CYP3A4 ва P-gp нинг кучли индукторлари билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас, CYP3A4 ва P-gp нинг ўртача индукторлари билан қўлланганида Даласбиннинг дозасига тузатиш киритиш тавсия этилган. CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари даклатасвирнинг плазматик даражаларини ошириш мумкин. CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари билан бир вақтда қўлланганида Даласбиннинг дозасига тузатиш киритиш тавсия этилган. P-gp ёки ОСТ1 нинг фаоллигини ингибиция қилувчи препаратларни бир вақтда қўллаш, эҳтимол даклатасвирнинг таъсир даражасига чекланган таъсир кўрсатиши мумкин.

Даклатасвир P-gp, OATP 1B1, OCT1 ва BCRP нинг ингибитори ҳисобланади. Даласбинни қўлланиши P-gp, OATP 1B1, OCT1 ёки BCRP нинг субстратлари ҳисобланадиган дори воситаларнинг тизимли таъсирини кучайтириши мумкин, бу уларнинг терапевтик самараси ва нохуш реакцияларини кучайиши ва узайишига олиб келиши мумкин. Агар препарат тор терапевтик диапазонга эга бўлса, эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Даклатасвир CYP3A4 нинг жуда кучсиз индуктори ҳисобланади ва мидазоламнинг таъсирини 13% пасайтиради. Бироқ, бу самара чекланган ҳисобланганлиги туфайли, CYP3A4 нинг бир вақтда қўлланадиган субстратларининг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Даволаш схемаларида ишлатиладиган препаратлар билан ўзаро таъсирлари хақида маълумотларни мувофиқ дори препаратларининг қўллаш бўйича йўриқномаларига қаранг.

К витаминининг антагонистлари билан даволанган пациентлар

Даласбин билан даволаниш вақтида жигарнинг функцияси ўзгариши мумкинлиги туфайли, Халқаро нормаллаштирилган нисбат (ХНН) ни синчиклаб мониторинг ўтказиш тавсия этилади.

Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири ва дозаси бўйича тавсиялар

Вирусларга қарши воситалар, СГВ

Полимераза ингибиторининг нуклеотид аналоги:

Софосбувир 400 мг суткада 1 марта (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта): Даласбин ёки софосбувирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Протеаза ингибиторлари:

Боцепревир: боцепревир ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли ингибиторлари билан бир вақтда қўлланганида Даласбиннинг дозасини суткада 1 марта 30 мг гача пасайтириш керак.

Симепревир 150 мг суткада 1 марта (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта): Даласбин ёки симепревирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Телапревир 500 мг ҳар 12 соатда (даклатасвир 20 мг суткада 1 марта), телапревир 750 мг ҳар 8 соатда (даклатасвир 20 мг суткада 1 марта): телапревир ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли ингибиторлари билан бир вақтда қўлланганида Даласбиннинг дозасини суткада 1 марта 30 мг гача пасайтириш керак.

СГВ га қарши бошқа вирусларга қарши воситалар:

Пэгинтерферон альфа 180 мкг ҳафтада 1 марта ва рибавирин 1000 мг ёки 1200 мг суткада икки марта қабулга (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта): Даласбин, пэгинтерферон альфа ёки рибавириннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Вирусларга қарши воситалар, ОИТВ ва ВГВ қарши воситалар

Протеаза ингибиторлари:

Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг суткада 1 марта (даклатасвир 20 мг суткада 1 марта); атазанавир/кобицистат (ўзаро таъсири ўрганилмаган): атазанавир/ритонавир, атазанавир/кобицистат ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли ингибиторлари билан бир вақтда қўлланганида Даласбиннинг дозасини суткада 1 марта 30 мг гача пасайтириш керак.

Дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг суткада 1 марта (даклатасвир 30 мг суткада 1 марта); дарунавир/кобицистат (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбиннинг 60 мг суткада 1 марта қабул қилинадиган дозаси, дарунавир/ритонавир (800/100 мг суткада 1 марта ёки 600/100 мг суткада 2 марта) ёки дарунавир/кобицистатнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг суткада 2 марта (даклатасвир 30 мг суткада 1 марта): Даласбиннинг 60 мг суткада 1 марта қабул қилинадиган дозаси ёки лопинавир/ ритонавирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Қайтар транскриптазанинг нуклеозид/нуклеотид ингибиторлари (ҚТНИ):

Тенофовир дизопроксил фумарати 300 мг суткада 1 марта (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта): Даласбин ёки тенофовирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Ламивудин, зидовудин, эмтрицитабин, абакавир, диданозин, ставудин: Даласбин ёки ҚТНИ нинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Қайтар транскриптазанинг нонуклеозид ингибиторлари (ҚТННИ):

Эфавиренз 600 мг суткада 1 марта (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта/120 мг суткада 1 марта): эфавиренз бир вақтда қўлланганида Даласбиннинг дозасини суткада 1 марта 90 мг гача ошириш керак.

Этравирин, невирапин (ўзаро таъсири ўрганилмаган): маълумотлар етарли бўлмаганлиги сабабли, Даласбин ва этравирин ёки невирапинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмаган.

Рилпивирин (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбин ёки рилпивириннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Интеграза ингибиторлари:

Долутегравир 50 мг суткада 1 марта (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта): Даласбин ёки долутегравирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Ралтегравир (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбин ёки ралтегравирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарати (ушбу фиксацияланган мажмуа учун ўзаро таъсири ўрганилмаган): кобицистат ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли ингибиторлари билан бир вақтда қўлланганида Даласбиннинг дозасини суткада 1 марта 30 мг гача пасайтириш керак.

Қўшилиш ингибитори:

Энфувиртид (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбин ёки энфувиртиднинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

CCR5 рецепторининг антагонистлари:

Маравирок (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбин ёки маравирокнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Кислоталикни пасайтирувчи моддалар

Н₂ рецепторларининг антагонистлари:

Фамотидин 40 мг, бир марталик дозаси (даклатасвир 60 мг, бир марталик дозаси): Даласбиннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Протон насоси ингибиторлари:

Омепразол 40 мг бир марталик дозаси (даклатасвир 60 мг, бир марталик дозаси): Даласбиннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Антибактериал воситалар

Кларитромицин, телитромицин (ўзаро таъсири ўрганилмаган): кларитромицин, телитромицин ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли ингибиторлари билан бир вақтда қўлланганида Даласбиннинг дозасини суткада 1 марта 30 мг гача пасайтириш керак.

Эритромицин (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбинни эритромицин билан бирга қўллаш даклатасвирнинг концентрациясини ошишига олиб келиши мумкин. Эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Азитромицин, ципрофлоксацин (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбин, азитромицин ёки ципрофлоксациннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Антикоагулянтлар

Дабигатран этексилати (ўзаро таъсири ўрганилмаган): дабигатран этексилати ёки терапевтик диапазони тор бўлган ичак P-gp нинг бошқа субстратларини қабул қилаётган пациентларда Даласбин билан даволашни бошланишида ҳавфсизлик мониторингини амалга ошириш тавсия этилади.

Варфарин ёки К витаминининг бошқа антагонистлари (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбин ёки варфариннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. К витаминининг барча антагонистлари қўлланганида ХНН қайматини синчков мониторингини ўтказиш тавсия этилади, чунки Даласбин билан даволаниш вақтида жигар функцияси ўзгариши мумкин.

Тиришишга қарши воситалар

Карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбинни карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин ёки CYP3A4 нинг бошқа индукторлари билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Антидепрессантлар

Серотонинни қайта қамраб олинишини селектив ингибиторлари

Эсциталопрам 10 мг суткада 1 марта (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта): Даласбиннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Замбуруғларга қарши воситалар

Кетоконазол 400 мг суткада 1 марта (даклатасвир 10 мг, бир марталик доза); итраконазол, позаконазол, вориконазол (ўзаро таъсири ўрганилмаган): кетоконазол ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли ингибиторлари билан бир вақтда қўлланганида Даласбиннинг дозасини суткада 1 марта 30 мг гача пасайтириш керак.

Флуконазол (ўзаро таъсири ўрганилмаган): даклатасвирнинг дозасини ўртача даражада ошиши кутилади, аммо Даласбиннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Туберкулёзга қарши воситалар

Рифампицин 600 мг суткада 1 марта (даклатасвир 60 мг, бир марталик доза); рифабутин, рифапентин (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбинни рифампицин, рифабутин, рифапентин ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли индукторлари билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Юрак-қон томир тизимини даволаш учун қўлланадиган препаратлар

Аритмияга қарши препаратлар:

Дигоксин 0,125 мг суткада 1 марта (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта): дигоксин Даласбин билан бир вақтда қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Дигоксиннинг минимал бошланғич дозасини бошлаш керак. Қон зардобида дигоксиннинг концентрациясини назорат қилиш керак ва кутилган клиник самарага эришиш учун дигоксиннинг дозасини титрланганда уларни ҳисобга олиш керак.

Амиодарон (ўзаро таъсири ўрганилмаган): муқобил даволаш усули бўлмагандагина қўллансин. Ушбу дори воситаси Даласбинни софосбувир билан мажмуада бир вақтда қўлланганида синчков назоратни амалга ошириш тавсия этилади.

Кальций каналларининг блокаторлари:

Дилтиазем, нифедипин, амлодипин (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбинни кальций каналларининг блокаторларидан бирортаси билан бирга қўллаш даклатасвирнинг концентрациясини ошишига олиб келиши мумкин. Эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим.

Верапамил (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбинни верапамил билан бирга қўллаш даклатасвирнинг конентрациясини ошишига олиб келиши мумкин.

Кортикостероидлар

Тизимли қўллаш учун мўлжалланган дексаметазон (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбинни тизимли қўллаш учун мўлжалланган дексаметазон ёки СYP3A4 нинг бошқа кучли индукторлари билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Ўсимлик қўшимчалари

Далачой (Hypericum perforatum) (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбинни далачой препаратлари ёки СYP3A4 нинг бошқа кучли индукторлари билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Гормонал контрацептивлар

Этинилэстрадиол 35 мкг суткада 1 марта 21 кун давомида + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг суткада 1 марта 7/7/7 кун давомида (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта): Даласбин билан даволаниш вақтида 35 мкг этинилэстрадиол ва 0,180/0,215/0,250 мг норгестимат сақловчи перорал контрацептивни қўллаш тавсия этилган. Бошқа перорал контрацептивлар ўрганилмаган.

Иммуносупрессантлар

Циклоспорин 400 мг, бир марталик доза (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта) такролимус 5 мг, бир марталик доза (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта); сиролимус, микофенолат мофетил (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбин циклоспорин, такролимус, сиролимус ёки микофенолат мофетил билан бир вақтда қўлланганида дори воситалардан бирортасининг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Гиполипидемик воситалар

ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари

Розувастатин 10 мг, бир марталик доза (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта); аторвастатин, флувастатин, симвастатин, питавастатин, правастатин (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбинни розувастатин ёки OATP 1B1 ёки BCRP нинг бошқа субстратлари билан бир вақтда қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Наркотик анальгетиклар

Бупренорфин/налоксон, 8/2 мг дан 24/6 мг гача, суткада 1 марта, индивидуал танлаб олинган доза* (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта): Даласбиннинг ёки бупренорфиннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди, аммо пациентларда опиатлар билан заҳарланиш белгилари борлигини аниқлаш учун назорат қилиш тавсия этилади.

Метадон 40-120 мг суткада 1 марта, индивидуал танлаб олинган доза* (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта): Даласбин ёки метадоннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Седатив воситалар

Бензодиазепинлар:

Мидазолам 5 мг, бир марталик доза (даклатасвир 60 мг суткада 1 марта); триазолам, алпразолам (ўзаро таъсири ўрганилмаган): Даласбин препарати бир вақтда қўлланганида мидозалам, бошқа бензодиазепинлар ёки CYP3A4 бошқа субстратларининг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

*опиоидларга қарам катталарда барқарор самарани тутиб турувчи даволашда баҳоланган.

Даклатасвир қуйидаги препаратлар: PDE-5 нинг ингибиторлари, ААФ ингибиторлари синфига мансуб дори воситалари (масалан, эналаприл), ангиотензин II рецепторларининг антагонистлари синфига мансуб дори воситалари (масалан, лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилитин, хинидин ёки антацид воситалардан бирортаси учун клиник жиҳатдан аҳамиятли фармакокинетик самараларни ривожланиши кутилмайди.

Болалар

Дориларнинг ўзаро таъсирлари юзасидан тадқиқотлар фақат катталарда ўтказилган.

Болалар ололмайдиган жойда сақлансин!

Яроқлилик муддати

Ишлаб чиқарилган санадан бошлаб 2 йил.

Яроқлилик муддати тугаганидан сўнг ишлатилмасин.

Даволаш сурункали С гепатитини даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор томонидан бошланиши ва назорат қилиниши керак.

Дозалаш тартиби

Препаратнинг тавсия этиладиган дозаси суткада 1 марта 60 мг ни ташкил этади.

Даласбинни бошқа дори воситалари билан бирга қўллаш керак. Препаратни қўллашни бошлашдан олдин Даласбин билан бирга қўлланадиган бошқа дори воситаларнинг қўллаш бўйича йўриқномаларини ўрганиш керак.

Интерферонни қўлламасдан, Даласбин билан тавсия этилган мажмуавий даволаш усуллари

ГТ: генотип; ЧП: Чайлд-Пью

* Жумладан ёндош одам иммунитети танқислиги вируси (ОИТВ) билан инфекцияланган пациентлар. ОИТВ ни даволаш учун вирусларга қарши препаратларни дозалаш бўйича тавсияларни “Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг.

Даласбин + пэгинтерферон альфа + рибавирин

Ушбу даволаш тартиби инфекциянинг 4 генотипи билан хасталанган ва жигар циррози ёки компенсацияланган цирроз бўлган пациентлар учун тавсия этиладиган даволаш тартибига муқобил ҳисобланади. Даласбин 24 ҳафта давомида, пэгинтерферон альфа ва рибавирин билан бирга 24 - 48 ҳафта давомида қўлланади:

-      агар СГВ нинг РНК даволашнинг 4 ва 12 ҳафталарига келиб аниқланмаса, у ҳолда даволаш схемасининг барча 3 компоненти жами 24 ҳафта давомида қўлланади;

-      агар СГВ нинг РНК аниқланмаса, аммо даволашнинг 4 ва 12 ҳафталарида эмас, у ҳолда 24 ҳафтага келиб Даласбинни бекор қилиш, пэгинтерферон альфа ва рибавиринни эса жами 24-48 ҳафта давомида қўллаш керак.

Рибавиринни дозалаш бўйича тавсиялар

Даласбин билан бирга қўлланадиган рибавириннинг дозаси пациентнинг тана вазнига асосланган бўлади (тана вазни < 75 кг ёки ≥ 75 кг бўлган пациентлар учун мувофиқ 1000 мг ёки 1200 мг бўлади) (рибавиринни қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг).

Чайлд-Пью бўйича А, В ёки С синфга мансуб жигар циррози ёки жигар кўчириб ўтказилганидан кейин СГВ ни қайталаниши бўлган пациентлар учун рибавириннинг тавсия этиладиган бошланғич дозаси овқатланиш вақтида 600 мг ни ташкил этади. Агар бошланғич дозаси яхши ўзлаштирилса, унинг дозаси суткада максимал 1000-1200 мг гача оширилиши (чегара қиймати – 75 кг) мумкин. Агар бошланғич доза етарлича яхши ўзлаштирилмаса, унинг дозаси гамоглобиннинг даражаси ва креатинин клиренсини ўзгариш натижаларига асосида клиник кўрсатмаларга мувофиқ равишда камайтирилиши керак.

Жигар циррози бўлган пациентларда ёки жигар кўчириб ўтказилган пациентларда Даласбин препарати билан бир вақтда қўллаш учун рибавирининг дозалаш бўйича тавсия

Дозага тузатиш киритиш, даволашни тўхтатиш ва тугатиш

Нохуш реакцияларни бартараф қилиш учун Даласбин препаратининг дозасига тузатиш киритиш тавсия этилмаган. Нохуш реакцияларни ривожланиши мумкинлиги туфайли даволаш схемасининг компонентларини қабул қилишни тўхтатиш зарурати бўлганида Даласбинни монотерапия сифатида қўллаш мумкин эмас.

Даласбин ва софосбувирни бирга қўллашдаги антивирус даволашни тўхтатиш бўйича қоидалар йўқ.

Даласбин, пэгинтерферон альфа ва рибавирини қўллаш вақтида вирусологик жавоб реакцияси етарли бўлмаган пациентларда даволашни тўхтатиш

Даволаниш вақтида вирусологик жавоб реакцияси етарли бўлмаган пациентларни барқарор вирусологик жавоб реакциясига (БВЖ) эришиш эҳтимоли кам, шунинг учу бундай пациентларда даволашни тўхтатиш тавсия этилади. Даволашни бекор қилишни талаб этувчи СГВ нинг РНК ни чўққи қийматлари қуйидаги жадвалда келтирилган:

Даласбинни пэгинтерферон альфа ва рибавирин билан бирга қабул қилган ва даволаниш вақтида етарли даражадаги вирусологик жавоб реакциясига эга бўлмаган пациентлар учун даволашни тўхтатиш қоидаси

Бир вақт қўлланадиган препаратларнинг дозаси бўйича тавсиялар

Цитохром Р450 тизимининг 3А4 ферментини (CYP3A4) кучли ингибиторлари

CYP3A4 кучли ингибиторлари бир вақтда қўлланганида даклатасвирнинг дозасини суткада 1 марта 30 мг гача пасайтириш керак.

CYP3A4 ўртача индукторлари

CYP3A4 нинг ўртача индукторлари бир вақтда қўлланганида даклатасвирнинг дозасини суткада 1 марта 90 мг гача ошириш керак.

Дозани ўтказиб юбориш

Даласбин препаратининг навбатдаги дозасини қабул қилиш ўтказиб юборилганида имкон борича тезроқ қабул қилиш керак ва кейинчалик агар препаратни режалаштирилган қабул қилиш вақтидан 20 соатдан кўп бўлмаган вақт ўтган бўлса, дастлабки даволаш схемасига риоя қилиш кераклиги хақида пациентларни огоҳлантириш лозим. Агар дозасини ўтказиб юборилганига режалаштирилган қабул қилиш вақтидан 20 соатдан ортиқ вақт ўтган бўлса, ушбу дозани қабул қилишни ўтказиб юбориш ва навбатдаги дозани дастлабки даволаш схемасига мувофиқ равишда қабул қилиш керак.

Махсус гуруҳлар

Кекса пациентлар

≥ 65 ёшдаги пациентлар учун Даласбинни дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Буйрак функциясини бузилиши

Буйрак функциясини исталган даражадаги бузилишлари бўлган пациентлар учун Даласбиннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Жигар функциясини бузилиши

Жигар функциясини енгил (Чайлд-Пью бўйича А синф, кўрсаткич 5-6 балл), ўртача (Чайлд-Пью бўйича В синф, кўрсаткич 7-9 балл) ёки оғир (Чайлд-Пью бўйича С синф, кўрсаткич ≥ 10 балл) даражада бузилишлари бўлган пациентлар учун Даласбинни дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Болалар

Даклатасвирнинг дозаси ошириб юборилганида унинг антидоти номаълум. Даклатасвирнинг дозасини ошириб юборилиши умумий самарани тутиб турувчи чоралар, жумладан организмнинг ҳаётий муҳим аъзолар функциясини мониторинги ва пациентнинг клиник ҳолатини кузатишдан иборат бўлиши керак. Даклатасвирни плазма оқсиллари билан боғланиш даражаси аҳамиятли (99%) ва молекуляр массаси > 500 бўлганлиги сабабли, диализ вақтида фаол модданинг плазмадаги концентрациясини аҳамиятли пасайиш эҳтимоли кам.