VINDUZA liofilizat 100mg N1

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

VINDUZA

WINDUZA

Preparatning savdo nomi: Vinduza

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): azasitidin;

Dori shakli: vena ichiga yuborish uchun eritma va teri ostiga yuborish uchun suspenziya tayyorlash uchun liofilizat.

Tarkibi:

1 flakon quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: azasitidin 100 mg;

yordamchi moddalar: mannitol, in‘eksiya uchun suv.

Ta‘rifi: oqdan deyarli oq ranggacha bo‘lgan liofilizasiya qilingan kukun.

Farmakoterapevtik guruhi: O‘smalarga qarshi vositalar. Pirimidin analoglari.

ATX kodi: L01BC07

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Ta‘sir mexanizmi

Azasitidinning o‘smalarga qarshi ta‘siri ko‘pgina mexanizmlarga, xususan suyak ko‘migidagi anomal gematopoetik xujayralarga sitotoksikligi va DNK gipometilizasiyasi bilan bog‘liq deb hisoblanadi. Sitotoksik samarasi ko‘pgina mexanizmlar, masalan: DNK, RNK va oqsil sintezini susayishi, RNK va DNK ga kirishi va RNK shikastlanishi yo‘llarini faollashishining natijasi bo‘lishi mumkin. Noproliferativ xujayralar azasitidinga nisbatan sezgir emas. DNK ga kirishi DNK metiltransferazasini faolsizlanishiga, bu DNK ni gipometilizasiyasiga olib keladi. Normal xujayra siklini boshqarish, differensiasiyasi va o‘limi yo‘llarida ishtirok etuvchi yanglishib metilizasiyalangan DNK gipometilizasiyasi rak xujayrlariga nisbatan genni takroran ekspressiyasi va rakni susaytirish funksiyasini tiklanishiga olib kelishi mumkin. Azasitidinning sitotoksikligi yoki boshqa faoliyat turlariga qarshi DNK gipometilizasiyasining klinik oqibatlar uchun nisbiy muhimligi aniqlanmagan.

Farmakokinetikasi

So‘rilishi

Azasitidin 75 mg/m² bir martalik dozasi teri ostiga yuborilgandan keyin doza yuborilgandan keyin (sinamani birinchi marta olish) 0,5 soat o‘tgach erishiladigan 750 ± 403 ng/ml plazmadagi cho‘qqi konsentrasiyalari bilan tez so‘rilgan. Vena ichiga (75 mg/m² bir martalik dozasi) yuborilgandagiga nisbatan azasitidinni teri ostiga yuborilganda mutloq biokiraolishligi egri chiziq ostida maydon (ECHOM) asosida taxminan 89% ni tashkil qiladi. Azasitidinni teri ostiga yuborilganda egri chiziq ostidagi maydon va plazmadagi maksimal konsentrasiyasi (C_max)25 dan 100 mg/m² dozalar diapazonida taxminan proporsional bo‘lgan.

Taqsimlanishi

Vena ichiga yuborilgandan keyin taqsimlanish xajmi 76 ± 26 l, tizimli klirensi esa soatiga 147 ± 47 l bo‘lgan.

Biotransformasiya

In vitro sharoitdagi ma‘lumotlar asosida, preparatning metabolizmi sitoxrom R450 izofermentlari (CYPs), UDF-glyukuronoziltransferazalar (UGTs), sulfotransferaza-lar (SULTs) va glutation transferazalar (GSTs) ga bog‘liq emas.

Azasitidin sitidin deaminaza bilan bog‘liq spontan gidroliz va deaminizasiyaga uchraydi. Odam jigari S9 fraksiyalarida metabolitlarini hosil bo‘lishi NADFN ga bog‘liq bo‘lmagan, bu preparatning metabolizmi sitoxrom R450 izofermentlari bilan bog‘liq emasligi haqida xulosa qilish imkonini bergan. Kultivasiya qilingan odam gepatositlari bilan o‘tkazilgan 1,0 μM dan 100 μM gacha konsentrasiyadagi (ya‘ni klinik jihatdan erishilgan konsentrasiyadan taxminan 30 marta yuqori) azasitidinning in vitro sharoitdagi tadqiqotlari CYP 1A2, 2S19 yoki 3A4 yoki 3A5 ni induksiya qilmasligini namoyish etgan. R450 izofermentlarning seriyalarini (CYP 1A2, 2V6, 2S8, 2S9, 2S19, 2D6, 2Ye1 va 3A4) 100 μM gacha ingibisiya qilish kuzatilmagan. Shunday qilib, plazmada klinik jihatdan erishilgan konsentrasiyalarda CYP fermentini induksiya yoki ingibisiya qilishi ehtimoli kam.

Chiqarilishi

Azasitidin o‘rtacha yarim chiqarilish davri (teri ostiga yuborilgandan keyin t_1/2 41 ± 8 minut) bilan plazmadan tez chiqariladi. Sutkada 75 mg/m² sutkada bir marta 7 kun davomida teri ostiga yuborilgandan keyin to‘planishi kuzatilmagan. Azasitidin va uning metabolitlarining asosiy chiqarilish yo‘li siydik bilan chiqarilishidir. ¹⁴S-azasitidin vena ichiga va teri ostiga yuborilgandan keyin qo‘llanilgan radiofaollikning muvofiq ravishda 85 va 50% siydikda tiklangan, ayni vaqtda axlatda < 1 % tiklangan.

Alohida populyasiyalar

Jigar yetishmovchiligi, pasientning jinsi, yoshi yoki irqini azasitidinning farmakokinetikasi ta‘sir rasman o‘rganilmagan.

Buyrak yetishmovchiligi

Buyrak yetishmovchiligi azasitidinni bir marta va ko‘p marta teri ostiga qo‘llagandan keyin farmakokinetik ekspozisiyasiga sezilarli ta‘sirga ega emas. 75 mg/m² bir martalik dozasi teri ostiga yuborilgandan keyin buyrak funksiyasi normal bo‘lgan sub‘ektlarga nisbatan ahamiyatsiz, o‘rtacha va jiddiy buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan sub‘ektlarda ekspozisiyaning o‘rtacha ko‘rsatkichlari (ECHOM va C_max) muvofiq ravishda 11-21%, 15-27% va 41-66% ga yuqori bo‘lgan. Lekin ekspozisiya buyrak funksiyasi normal bo‘lgan sub‘ektlarda kuzatilgan ekspozisiyaning umumiy diapazoni chegaralarida bo‘lgan. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda azasitidinni dozaga dastlabki tuzatish kiritishsiz qo‘llash mumkin, agar bu pasientlarni toksiklik yuzasidan kuzatuv olib borilayotgan bo‘lsa, chunki azasitidin va/yoki uning metabolitlari asosan buyrak orqali chiqariladi.

Farmakogenomikasi

Sitidindeaminazalarning ma‘lum polimorfizimlarini preparatning metabolizmiga rasman tekshirilmagan.

Qo‘llanilishi

Azasitidin quyidagi kasalliklari bo‘lgan gematopoetik o‘zak xujayralarini transplantasiyasini o‘tkazish mumkin bo‘lmagan katta pasientlarni davolash uchun ko‘rsatilgan:

• Xalqaro prognostik shkala (IPSS) bo‘yicha oraliq-2 va yuqori xavfga ega mielodisplastik sindrom (MDS),
• Mieloproliferativ buzilishsiz suyak ko‘migini 10-29% blastlari bilan kechuvchi surunkali mielomonositar leykoz (SMML),
• Jahon sog‘liqni saqlash tashkiloti (JSST) tasnifiga ko‘ra 20-30% blast va ko‘p liniyali displaziya bilan kechuvchi o‘tkir mieloid leykoz (O‘ML) da qo‘llanadi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Azasitidin bilan davolashni ximioterapevtik vositalarni qo‘llash tajribasiga ega shifokor kuzatuvi ostida boshlash va nazorat qilish kerak. Ko‘ngil aynishi va qusishni oldini olish uchun pasientlarda qusishga qarshi premedikasiya o‘tkazish kerak.

Dozalash

Dastlabki laborator gematologik ko‘rsatkichlaridan qat‘iy nazar barcha pasientlar uchun davolashning birinchi sikli uchun tavsiya etilgan boshlang‘ich dozasi teri ostiga yoki vena ichiga in‘eksiya ko‘rinishida tana yuzasi maydoniga 75 mg/m², har kuni 7 kun davomida, undan keyin – 21 kun dam olish davri (28 kunlik davolash sikli).

Agar 2 davolash siklidan keyin ijobiy samara kuzatilmasa, shuningdek ko‘ngil aynishi va qusishdan tashqari toksiklik kuzatilmaganda dozani 100 mg/m² gacha oshirish mumkin. Kamida 4-6 davolash sikllarini o‘tkazish tavsiya etiladi. To‘liq yoki qisman javobga erishish uchun qo‘shimcha davolash sikllari talab etilishi mumkin. Davolash pasientga foyda keltirmaguncha uni davom ettirish mumkin.

Pasientlarni gematologik javob/toksiklik va buyrak toksikligi yuzasidan kuzatish kerak; ehtimol quyidagi ta‘riflanganidek yangi siklni boshlashni kechiktirish yoki dozani kamaytirish talab etilishi mumkin.

Laborator tahlillar

Davolashni va har bir davolash siklini boshlashdan oldin jigarning funksional testlari, zardobda kreatinin va bikarbonatlar darajasini aniqlash kerak. Davolashni boshlashdan oldin  qonning kengaytirilgan tahlilini o‘tkazish va zaruruti bo‘lganida, lekin minimum – har bir davolash siklidan oldin monitoring uchun javob va toksiklikni aniqlash kerak.

Gematologik toksiklik tufayli dozaga tuzatish kiritish

Agar trombositlar soni ≤50,0 x 10⁹/l va/yoki neytrofillarning mutloq soni (NMS) 1 x 10⁹/l bo‘lganda ushbu siklda (nadir) erishilgan gemotologik toksiklik deb qaraladi.

Nadir va dastlabki ko‘rsatkichlar plyus nadirdagi miqdori (ya‘ni yaxshilanishdagi ko‘rsatkich ≥ nadirdaga miqdori + (0,5 x [dastlabki miqdori – nadirdagi miqdori]) orasidagi farqni yarmiga gematologik toksiklik kuzatilgan xujayralar liniyasi (liniyalari) ni oshishi holatni yaxshilanishi sifatida qaraladi.

Birinchi davolashdan oldin dastlabki ko‘rsatkichlari pasaymagan (ya‘ni lykositlar (WBC) ≥ 3,0 x 10⁹/l va NMS ≥ 1,5 x 10⁹/l va trombositlar ≥ 75,0 x 10⁹/l ) bo‘lgan pasientlar

Agar azasitidinni qo‘llagandan keyin gematologik toksiklik kuzatilsa, trombositlar va NMS normaga qaytmaguncha keyingi davolash siklini kechiktirish kerak. Agar 14 kun davomida yaxshilanishga erishilsa, dozaga tuzatish kiritish kerak emas. Agar 14 kun davomida yaxshilanishga erishilmasa, dozani jadvalga muvofiq kamaytirish kerak. Dozaga tuzatish kiritilgandan keyin sikl davomiyligi 28 kungachaga qaytishi kerak.

*Yaxshilanish = ko‘rsatkichlar ≥ nadirdagi miqdori + (0,5 x [dastlabki ko‘rsatkich –nadirdagi miqdori])

Birinchi davolashdan oldin dastlabki ko‘rsatkichlari pasaygan (ya‘ni lykositlar (WBC) ≥ 3,0 x 10⁹/l va NMS ≥ 1,5 x 10⁹/l va trombositlar ≥ 75,0 x 10⁹/l ) bo‘lgan pasientlar

Azasitidinni qo‘llagandan keyin, agar davolashdan oldingi ko‘rsatkichlarga nisbatan WBC va NMS yoki trombositlarni kamayishi ≤ 50 % ni yoki 50% dan ko‘proqni tashkil qilsa, lekin har qanday xujayra liniyasida yaxshilanish bilan birga kuzatilsa, keyingi siklni kechiktirish va dozaga tuzatish kiritish kerak emas.

Agar xujayralar liniyasini differensiasiyasisiz WBC va NMS yoki trombositlarni kamayishi davolashdan oldingi ko‘rsatkichlarga nisbatan 50% dan ko‘proqni tashkil qilsa, trombositlar va NMS normaga qaytmaguncha azasitidin bilan navbatdagi davolash siklini kechiktirish kerak. Agar 14 kun davomida yaxshilanishga erishilsa, dozaga tuzatish kiritish kerak emas. Ammo agar 14 kun davomida yaxshilanishga erishilmasa, suyak ko‘migini xujayralar bilan to‘yinganligini aniqlash kerak. Agar suyak ko‘migini xujayralar bilan to‘yinganligi >50% bo‘lsa, dozaga tuzatish kiritish kerak emas. Agar suyak ko‘migini xujayralar bilan to‘yinganligi ≤50% ni tashkil qilsa, davolashni kechiktirish, dozani esa jadvalga muvofiq kamaytirish kerak:

*Yaxshilanish = ko‘rsatkichlar ≥ nadirdagi miqdori + (0,5 x [dastlabki ko‘rsatkich –nadirdagi miqdori])

Dozaga tuzatish kiritilgandan keyin sikl davomiyligi 28 kungachaga qaytishi kerak.

Alohida populyasiyalar

Keksa pasientlar

Keksa odamlarda dozaga maxsus tuzatish kiritish tavsiya etilmaydi. Keksa odamlarda buyrak funksiyasini pasayishi ehtimoli yuqori, shuning uchun buyrak funksiyasi monitoringi talab etilishi mumkin.

Buyrak yetishmovchiligi

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda azasitidinni boshlang‘ich dozaga tuzatish kiritishsiz qo‘llash mumkin. Agar zardobda bikarbonatlarning darajasini 20 mmol/l dan kamroqqa tushuntirib bo‘lmaydigan pasayishi yuzaga kelsa, keyingi siklda dozani 50% ga kamaytirish kerak. Agar dastlabki ko‘rsatkichlarga nisbatan zardobda kreatinin yoki qonda azot mochevinasini (QAM) tushuntirib bo‘lmaydigan ≥2 marta yoki normaning yuqori chegarasidan (NYUCH) oshishi kuzatilsa, ko‘rsatkichlar normal yoki dastlabki ko‘rsatkichgacha qaytmaguncha keyingi siklni kechiktirish, keyingi siklda dozani esa 50% ga kamaytirish kerak.

Jigar yetishmovchiligi

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda rasmiy tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Jiddiy jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarni noxush ko‘rinishlar yuzasidan sinchkovlik bilan kuzatish kerak. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda davolash boshlanguncha boshlang‘ich dozaga maxsus tuzatishlar kiritish tavsiya etilmaydi; dozaga keyingi tuzatish kiritish gematologik laborator ko‘rsatkichlarga asoslanishi kerak. Jigarning tarqalgan xavfli o‘smalari bo‘lgan pasientlarda azasitidinni qo‘llash mumkin emas.

Pediatrik populyasiya

Hozirgi vaqtda 0-17 yoshdagi bolalarda azasitidinni qo‘llashning xavfsizligi va samaradorligi yuzasidan ma‘lumotlar yo‘q.

Azasitidin suspenziyasini tayyorlash

Azasitidin sitotoksik preparat bo‘lib hisoblanadi va boshqa potensial toksik birikmalar bilan bo‘lgani kabi suspenziya bilan muolajalar va tayyorlaganda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Azasitidin eritmasi teriga tushganida, shikastlangan sohasini darhol va yaxshilab sovunli suv bilan yuvish kerak. Shilliq qavatlarga tushganida ko‘p miqdordagi suv bilan yuvish kerak.

Azasitidin saqlovchi ampula bir marta qo‘llash uchun mo‘ljallangan va konservantlar saqlamaydi. Har bir ampuladan preparatning ishlatilmagan qismini tegishli ravishda utilizasiya qilish kerak. Keyingi qo‘llash uchun preparatning ishlatilmagan qismini saqlash mumkin emas.

Preparatni teri ostiga yuborish bo‘yicha yo‘riqnoma

Azasitidin aseptik sharoitda 4 ml steril in‘esiya uchun suv yordamida suyultiriladi. Erituvchi ampulaga sekin yuboriladi. Bir xil suspenziya olish uchun ampula jadal chayqatiladi va aylantiriladi. Suspenziya xira bo‘ladi. Hosil bo‘lgan suspenziyada
25 mg/ml azasitidin mavjud. Suyultirilgan, tayyorlangandan keyin suspenziya filtrlanmasin, chunki filtr ta‘sir etuvchi moddani chiqarib tashlashi mumkin.

Preparatni darhol teri ostiga yuborish uchun tayyorlash

4 ml dan katta dozalarni 2 shprislarga teng qismlarga bo‘lish kerak. Dori vositasini hona haroratida 1 soat davomida saqlash mumkin, lekin uni suyultirgandan keyin 1 soat davomida ishlatish kerak.

Preparatni keyinroq teri ostiga yuborish uchun tayyorlash

Suyultirilgan dori vositasini ampulada saqlash yoki shprisga tortish mumkin. 4 ml dan katta dozalarni 2 shprislarga teng qismlarga bo‘lish kerak. Dori vositasini darhol sovutgichga joylashtirish kerak. Preparat sovutgichda saqlanmagan in‘eksiya uchun suvda suyultirilganda suyultirilgan tayyorlangan dori vositasini sovutgichda (2ºC-8ºC, 36ºF-46ºF) 8 soatgacha saqlash mumkin. Preparat sovutgichda (2ºC-8ºC, 36ºF-46ºF) saqlangan in‘eksiya uchun suvda suyultirilganda tayyorlangan dori vositasini sovutgichda (2ºC-8ºC, 36ºF-46ºF) 22 soatgacha saqlash mumkin. Sovutgichda saqlangan suspenziyani qo‘llashdan oldin xona haroratigacha erishilguncha 30 minut qoldirish mumkin.

Teri ostiga yuborish uchun umumiy yo‘riqnomalar

Bir xil suspenziya tayyorlash uchun dozalash uchun shpris ichidagisini qo‘llashdan oldin suspenziya holatiga keltirish kerak. Takroran suspenziya holatiga keltirish uchun, bir xil xira suspenziya olinguncha shprisni kaftda jadal aylantirish kerak. Suspenziya ko‘rinishidagi azasitidin teri ostiga yuboriladi. 4 ml dan katta dozalarni 2 shprislarga teng qismlarga bo‘lish va 2 ta alohida sohalarga yuborish kerak. Har bir in‘eksiya uchun joylarni (son, qorin yoki qo‘lning yuqori qismi) almashtirish kerak. Yangi in‘eksiyalarni avvalgi joydan kamida 2,5 sm uzoqlikda qilish kerak va hech qachon teri yupqa bo‘lgan, qon talash, qizarish yoki qattiqlashgan sohalarga qilish mumkin emas. Eritilgandan keyin suspenziya filtrlanmaydi.

Suspenziyaning barqarorligi: Sovutgichda saqlanmagan in‘eksiya uchun suvda suyultirilgan teri ostiga yuborish uchun azasitidinni 25°C (77°F) da 1 soatgacha yoki 2°C-8°C (36°F-46°F) da 8 soatgacha saqlash mumkin; sovutgichda (2ºC-8ºC, 36ºF-46ºF) saqlangan in‘eksiya uchun suvda eritilganda 2°C-8°C (36°F-46°F) da 22 soatgacha saqlash mumkin.

Vena ichiga yuborish bo‘yicha yo‘riqnoma

Kutilgan doza olish uchun preparat saqlovchi ampulalarning zarur miqdori suyultiriladi. Har bir ampula ichidagisi 10 ml in‘eksiya uchun steril suvda suyultiriladi. Barcha qattiq zarrachalar to‘liq eriguncha ampulani jadal chayqatish yoki aylantirish kerak. Hosil bo‘lgan eritma 10 mg/ml azasitidin saqlaydi va tiniq bo‘lishi kerak. Qo‘llashdan oldin, agar eritma va o‘ram bunga yo‘l qo‘ysa, parenteral vositani zarrachalarni yo‘qligi va rangsizlanishi yuzasidan vizual tekshiruvdan o‘tkazish kerak.

Kutilgan dozani qo‘llash uchun azasitidin eritmasining kerakli miqdori shprisga tortiladi va 50-100 ml in‘eksiya uchun 0,9%li natriyxloridi yoki Ringer (laktat) eritmasini saqlovchi paketga yuboriladi.

Vena ichiga yuboriladigan eritmalar bilan nomutanosibligi

Azasitidin 5% li dekstroza, Gespan eritmalari yoki bikarbonat saqlovchi eritmalar bilan nomutanosib. Bu eritmalar azasitidinning degradasiyasining tezligini potensial oshirishi mumkin, shuning uchun ularni qo‘llashdan saqlanish kerak.

Vena ichiga yuborish

Azasitidin eritmasi vena ichiga yuboriladi, barcha dozani 10-40 minut davomida yuboriladi. Azasitidin ampulasi suyultirilgandan keyin 1 soat davomida yuborishni tugatish kerak.

Eritmaning barqarorligi: vena ichiga yuborish uchun suyultirilgan preparatni 25°C (77°F) da saqlash mumkin, lekin pasientga yuborishni suyultirilgandan keyin 1 soat davomida tugatish kerak.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Xavfsizlik profili ta‘rifi

Azasitidinni qo‘llash bilan ehtimol yoki ishonchli bog‘liq bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalar 97% pasientlarda yuzaga kelgan.

Asosiy tadqiqotda (AZA PH GL 2003 CL 001) kuzatilgan va tasdiqlash uchun o‘tkazilgan tadqiqotlarda (CALGB 9221 and CALGB 8921) ham eng ko‘p uchragan (>2%) noxush reaksiyalarga febril neytropeniya (8,0%) va anemiya (2,3%) kiradi. Boshqa jiddiy noxush reaksiyalarga neytropenik sepsis va pnevmoniya (ayrim hollarda o‘lim bilan yakunlanuvchi) kabi infeksiyalar, trombositopeniya va gemorragik ko‘rinishlar (masalan bosh miyaga qon quyilishi) kiradi. Ko‘pincha gematologik reaksiyalar (71,4%), xususan trombositopeniya, neytropeniya va leykopeniya (odatda 3-4 darajadagi), me‘da-ichak ko‘rinishlari (60,6%), ular orasida ko‘ngil aynishi, qusish (odatda 1-2 darajadagi) yoki in‘eksiya joyidagi reaksiyalar (77,1%; odatda 1-2 darajadagi) kabi bunday noxush reaksiyalar haqida davolash vaqtida xabar berilgan.

Nojo‘ya reaksiyalar jadvali

Quyidagi jadvalda klinik tadqiqotlar va qayd etilgandan keyingi davrda ma‘lumot olingan davolash bilan bog‘liq bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalar kiradi.

Nojo‘ya reaksiyalar tez-tezligi quyidagicha aniqlanadi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha); tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha); kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha); juda kam hollarda (<1/10000); noma‘lum (mavjud bo‘lgan ma‘lumotlar asosida baholab bo‘lmaydi). Nojo‘ya samaralar har bir guruhda jiddiyligini kamayishi tartibida keltirilgan.

*= kam hollarda fatal holatlar haqida xabar berilgan.

Ayrim nojo‘ya reaksiyalar ta‘rifi

Gematologik noxush reaksiyalar

Davolash vaqtida ko‘pincha gematologik noxush reaksiyalar, xususan odatda 3-4 darajadagi trombositopeniya, neytropeniya va leykopeniya haqida xabar berilgan. Bu reaksiyalarning yuzaga kelishi xavfi birinchi 2 sikl vaqtida yuqori, keyinchalik ular gematologik funksiyasi tiklangan pasientlarda kamroq uchraydi. Ko‘pgina gematologik nojo‘ya reaksiyalar qonnin to‘liq tahilili monitoringi va keyingi siklda qo‘llashni kechiktirish, antibiotiklarni profilaktik qo‘llash va/yoki neytropeniyada va o‘sish faktorini (masalan G-CSF) tutib turish va anemiyada yoki zarurati bo‘lganida trombositopeniyada qon quyish yo‘li orqali muvofiqlashtirilgan.

Infeksiyalar

Mielosupressiya neytropeniyaga va infeksiyaning yuqori xavfiga olib kelishi mumkin. Azasitidin qabul qilgan pasientlarda neytropenik sepsis (0,8%) va pnevmoniya (2,5%) kabi jiddiy infeksiyalar haqida xabar berilgan, ularning ayrimlari o‘lim bilan yakunlangan. Neytropeniyada o‘sish faktorini (masalan G-CSF) qo‘shimcha tutib turuvchi infeksiyalarga qarshi vositalarning qo‘llash yordamida infeksiyalarni muvofiqlashtirish mumkin.

Qon ketishi

Azasitidin qabul qilayotgan pasientlarda qon ketishi yuzaga kelishi mumkin. Me‘da-ichak yo‘llaridan qon ketishi (0,8%) va bosh miya ichki qon ketishi (0,5%) kabi jiddiy noxush reaksiyalar haqida xabar berilgan. Pasientlarni qon ketishi belgilari va simptomlari yuzasidan, xususan avval mavjud bo‘lgan yoki davolash bilan bog‘liq bo‘lgan trombositopeniyasi bo‘lgan pasientlarni kuzatish kerak.

O‘ta yuqori sezuvchanlik

Azasitidin qabul qilayotgan pasientlarda o‘ta yuqori sezuvchanlikning jiddiy reaksiyalari (0,25%) haqida xabar berilgan. Anafilaktik reaksiyaga o‘xshash reaksiya kuzatilganda davolashni darhol to‘xtatish va tegishli simptomatik davolashni buyurish kerak.

Teri va teri osti to‘qimasi tomonidan nojo‘ya reaksiyalar

Teri va teri osti to‘qimasi tomonidan nojo‘ya reaksiyalarning ko‘pchiligi in‘eksiya joyi bilan bog‘liq. Bu nojo‘ya reaksiyalardan hech biri azasitidinni qo‘llashni vaqtincha yoki doimiy to‘xtatishga yoki asosiy tadqiqotda dozani pasaytirishga olib kelmagan. Noxush reaksiyalarning ko‘pchiligi birinchi 2 sikllar vaqtida yuzaga kelgan va keyingi sikllarda ularning soni kamaygan. In‘eksiya joyda toshma/yallig‘lanish/qichishish, eritema va terini shikastlanishi kabi teri osti to‘qimalari tomonidan nojo‘ya reaksiyalar antigistamin preparatlari, kortikosteroidlar va nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar (NYAQP) kabi tegishli dori vositalari yordamida muvofiqlashtirilishi kerak.

Bunday teri reaksiyalarini, ayrim hollarda in‘eksiya joyida yuzaga keladigan yumshoq to‘qimalar infeksiyalaridan farqlash kerak. Qayd etilgandan keyingi davrda qo‘llash vaqtida yumshoq to‘qimalar infeksiyalari, xususan teri osti kletchatkasini yallig‘lanishi va nekrozlanuvchi fassiit haqida xabar berilgan, ular kam hollarda o‘limga olib kelgan.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan nojo‘ya reaksiyalar

Davolash bilan bog‘liq bo‘lgan ko‘pincha xabar berilgan me‘da-ichak yo‘lari tomonidan nojo‘ya reaksiyalar orasida – qabziyat, diareya, ko‘ngil aynishi va qusish bo‘lgan. Bu nojo‘ya reaksiyalarni ko‘ngil aynishi va qusishda qusishga qarshi preparatlar; diareyada ich ketishiga qarshi vositalar va qabziyatda surgi va/yoki axlat massalarini yumshatuvchi vositalar yordamida davolashgan.

Buyrak tomonidan noxush reaksiyalar

Azasitidin bilan davolangan pasientlarda zardobda kreatinin darajasini oshishi va gematuriyadan buyrak kanalchalari asidozigacha buyrak anomaliyalari, buyrak yetishmovchiligi va o‘lim haqida xabar berilgan.

Jigar tomonidan noxush reaksiyalar

Anamnezida jigar yetishmovchiligi bilan kechuvchi metastazlanish tufayli o‘sma yuklamasi yuqori bo‘lgan pasientlarda davolash vaqtida jigar komasini avj olishi va o‘lim haqida xabar berilgan.

Yurak tomonidan ko‘rinishlar

Anamnezida yurak yoki o‘pka kasalliklari ma‘lum bo‘lgan pasientlarni kiritish mumkin bo‘lgan klinik tadqiqot ma‘lumotlari azasitidin bilan davolangan O‘ML birinchi marta aniqlangan pasientlarda yurak tomonidan ko‘rinishlar tez-tezligini statistik jihatdan oshishini namoyish qilgan.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Ta‘sir etuvchi moddaga yoki yordamchi moddalardan birontasiga yuqori sezuvchanlik. Jigarning tarqalgan xavfli o‘smalari. Emizish davrida qo‘llash mumkin emas.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

In vitro sharoitdagi ma‘lumotlarga asosan, preparatning metabolizmi sitoxrom R450 izofermentlari (CYP), UDP-glyukuronoziltransferazalar (UGT), sulfotransferazalar (SULTs) va glutation transferazalar (GST) ga bog‘liq emas; shuning uchun in vivo sharoitda metabolizmga uchratadigan bu fermentlar bilan o‘zaro ta‘siri ehtimoli kam deb hisoblanadi.

Sitoxrom R450 fermentlari uchun azasitidinning klinik ahamiyatga ega ingibitor yoki induktiv samaralarining ehtimoli kam.

Azasitidinni boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta‘sirini o‘rganish yuzasidan rasman tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Maxsus ko‘rsatmalar

Gematologik toksiklik

Azasitidinni bilan davolashni, ayniqsa davolashning birinchi 2 sikli vaqtida anemiya, neytropeniya va trombositopeniya bilan bog‘lashadi. Zarurati bo‘lganida, lekin minimum – har bir davolash siklidan oldin javob va toksiklik monitoringi uchun qonning to‘liq tahlilini o‘tkazish kerak. Birinchi sikl uchun azasitidinning tavsiya etilgan dozasi qo‘llanilgandan keyin navbatdagi sikllar uchun nadirni hisoblash va gematologik javob asosida dozani kamaytirish yoki qo‘llashni kechiktirish kerak. Pasientlar tana haroratini oshishi holatlari haqida darhol xabar berishlari kerak. Pasientlarga va shifokorlarga shuningdek qon ketishi belgilari va simptomlarini kuzatish tavsiya etiladi.

Jigar yetishmovchiligi

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda rasmiy tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Metastatik kasallik tufayli o‘sma yuklamasi yuqori bo‘lgan pasientlarda davolash vaqtida, ayniqsa zardobdagi albuminning dastlabki darajasi <30 g/l bo‘lgan pasientlarda avj oluvchi jigar komasi va o‘lim kuzatilgan, shuning uchun jigarning tarqalgan xavfli o‘smalari bo‘lgan pasientlarda preparatni qo‘llash mumkin emas.

Buyrak yetishmovchiligi

Ximioterapiyaning boshqa vositalari bilan majmuada azasitidinni vena ichiga qabul qilgan pasientlarda zardobda kreatinin darajasini oshishidan buyrak yetishmovchiligi va o‘limgacha bo‘lgan buyrak anomaliyalari kuzatilgan. Azasitidin va etopozid bilan davolangan surunkali mielogen leykozi (SML) bo‘lgan 5 nafar pasientlarda siydikni ishqoriy muhiti va gipokaliemiya (zardobda kaliy <3 mmol/l) tufayli zardobda bikarbonatlar darajasini <20 mmol/l gacha pasayishi sifatida aniqlangan buyrak kanalchalari asidozi rivojlangan. Zardobda bikarbonatlar darajasini tushuntirib bo‘lmaydigan pasayishi (<20 mmol/l) yoki zardobda kreatinin yoki qonda azot mochevinasi (QAM) oshganida dozani kamaytirish yoki davolashni kechiktirish kerak.

Pasientlar oliguriya va anuriya haqida darhol tibbiyot hodimiga xabar berishlari kerak. Garchi buyrak funksiyasi normal bo‘lgan sub‘ektlar va buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar o‘rtasida noxush reaksiyalar tez-tezligida klinik relevant farqlar kuzatilmagan bo‘lsada, buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarni toksiklik yuzasidan sinchkovlik bilan kuzatish kerak, chunki azasitidin va/yoki uning metabolitlari asosan buyrak orqali chiqariladi.

Laborator tahlillar.

Davolashni va har bir davolash siklini boshlashdan oldin jigarning funksional testlari, zardobda kreatinin va bikarbonatlar darajasini aniqlash kerak. Davolashni boshlashdan oldin (lekin minimum – har bir davolash siklidan oldin) qonning kengaytirilgan tahlilini o‘tkazish va zaruruti bo‘lganida monitoring uchun javob va toksiklikni aniqlash kerak.

Yurak va o‘pka kasalliklari.

Klinik tadqiqotlar vaqtida anamnezida jiddiy dimlangan yurak yetishmovchiligi, klinik nostabil yurak kasalligi yoki o‘pka kasalligi bo‘lgan pasientlarda preparatning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Anamnezida yurak-qon tomir yoki o‘pka kasalliklari ma‘lum bo‘lgan pasientlardagi klinik tadqiqot ma‘lumotlari azasitidinni qo‘llaganda yurak tomonidan buzilishlarning tez-tezligini oshishini namoyish qilgan, shuning uchun bunday pasientlarga preparatni buyurganda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Yurak-o‘pka funksiyasini baholash talab etilishi mumkin.

Nekrozlanuvchi fassiit.

Azasitidin bilan davolangan pasientlarda nekrozlanuvchi fassiit, xususan fatal holatlari haqida xabar berilgan. Nekrozlanuvchi fassiit yuzaga kelgan pasientlarda azasitidinni qo‘llashni to‘xtatish va darhol tegishli davolashni boshlash kerak.

Homiladorlik yoki emizish davrida qo‘llanishi

Tug‘ruq yoshidagi ayollar/Erkaklar va ayollar uchun kontrasepsiya

Tug‘ruq yoshidagi ayollar va erkaklar azasitidin bilan davolash vaqtida va u yakunlangandan keyin 3 oy davomida samarali kontrasepsiyadan foydalanishlari kerak.

Homiladorlik

Homilador ayollarda azasitidinni qo‘llash haqidagi ma‘lumotlar yo‘q. Odamlar uchun potensial xavfi noma‘lum. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqot natijalari va azasitidinning ta‘sir mexanizmi asosida homiladorlik vaqtida, ayniqsa birinchi uch oyligida, bu juda zarur bo‘lgan hollardan tashqari bu preparatni qo‘llash mumkin emas. Har bir individual holatda davolashning afzalliklarini homila uchun kuzatilishi mumkin bo‘lgan xavf nisbatini baholash kerak.

Emizish davri

Azasitidin va uning metabolitlari ko‘krak suti bilan ajralishi noma‘lum. Emizikli bolada potensial jiddiy nojo‘ya reaksiyalar kuzatilishi mumkinligi tufayli, davolash vaqtida emizish mumkin emas.

Fertillik

Odamda azasitidinning fertillikka ta‘siri haqida ma‘lumotlar yo‘q. Hayvonlarda azasitidin qo‘llanilganda erkaklar fertilligiga nojo‘ya reaksiyalar kuzatilgan. Erkaklar azasitidin bilan davolash vaqtida va u yakunlangandan keyin 3 oy davomida samarali kontrasepsiyadan foydalanishlari kerak. Davolashni boshlashdan oldin erkak-pasientlar bilan spermani konservasiyasi yuzasidan maslahatlashish kerak.

Bolalar. Bolalar va 18 yoshdan kichik o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Avtotransport yoki boshqa mexanizmlarni boshqarganda reaksiya tezligiga ta‘sir qilish qobiliyati. Azasitidin avtotransportni boshqarganda yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlaganda reaksiya tezligiga ta‘sir ko‘rsatmaydi yoki o‘rtacha ta‘sir ko‘rsatadi. Azasitidinni qo‘llaganda toliqish holatlari haqida xabar berilgan, shuning uchun avtotransportni boshqarganda yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlaganda ehtiyotkorlikka rioya qilish tavsiya etiladi.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Klinik tadqiqotlar vaqtida azasitidinning dozasini oshirib yuborilishining bir holati haqida xabar berilgan. Taxminan 290 mg/m² bir martalik dozani, bu tavsiya etilgan boshlang‘ich dozadan deyarli 4 marta yuqori dozani vena ichiga yuborgandan keyin pasientda diareya, ko‘ngil aynishi va qusish yuzaga kelgan.

Doza oshirib yuborilganda pasient kuzatiladi, qonning zarur tahlillari o‘tkaziladi va zarurati bo‘lganida tutib turuvchi davolash o‘tkaziladi. Dozani oshirib yuborganda spesifik antidoti yo‘q.

Chiqarilish shakli

Vena ichiga yuborish uchun eritma va teri ostiga yuborish uchun suspenziya tayyorlash uchun liofilizat shisha flakonda.

1 flakon qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi (№1) bilan karton qutiga joylangan.

Saqlash sharoiti

Quruq, yorug‘likdan himoyalangan joyda, 25°S dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Yaroqlilik muddati

2 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Resept bo‘yicha.