ZOLEOST konsentrat 5 ml 4 mg/5 ml N1

Zoledron kislotasi bisfosfonatlarning suyakka tanlanma ta'siriga ega bo‘lgan yangi sinfiga mansub va suyak to‘qimasi rezorbtsiyasining ingibitori hisoblanadi.

Bifosfonatlarning suyakka tanlab ta'sir etishi ularning mineralizatsiyalangan suyakka yuqori o‘xshashligi bilan bog‘liq, lekin osteoklastlar faolligini ingibirlanishini ta'minlovchi aniq molekulyar mexanizmi hanuzgacha noma'lum bo‘lib qolmoqda. Zoledron kislotasi suyak rezorbtsiyasini ingibirlaydi, shu bilan birga suyakning shakllanishiga, mineralizatsiyasiga va mexanik xususiyatlariga nojo‘ya ta'sir ko‘rsatmaydi.

Osteoklastik suyak rezorbtsiyasini ingibirlashdan tashqari, zoledron kislotasi odam ko‘krak bezi miyelomasi va saratonining ekilgan hujayralariga bevosita o‘simtaga qarshi ta'sir ko‘rsatadi, u o‘simta hujayralari apoptozining proliferatsiyasi va induktsiyasini bostirishdan iborat.  

O‘simta tomonidan chaqirilgan giperkalьtsiyemiyasi bo‘lgan patsiyentlarda, zoledron kislotasining ta'siri zardobda kalьtsiy kontsentratsiyasini pasaytirish va uni siydik bilan chiqarilishini kamaytirish bilan tavsiflanadi.

Zoledron kislotasi farmakokinetik ko‘rsatkichlarining qiymatlari dozasiga bog‘liq emas. Zoledron kislotasi in vitro R450 fermentni ingibirlamaydi va biotransformatsiyaga uchramaydi. Zoledron kislotasi o‘zgarmas ko‘rinishda buyraklar orqali chiqariladi. Jigar fukntsiyasining holati zoledron kislotasining farmakokinetikasi ta'sir ko‘rsatmaydi.

Zoledron kislotasi bilan infuziyani boshlagandan keyin plazmada preparatning kontsentratsiyalari infuziya davrining oxiriga cho‘qqisiga erishib, tez oshib boradi, bundan keyin 28 kunga kelib preparatning 0,1% cho‘qqisidan oshmagan keyinchalik juda past kontsentratsiyalari davri bilan 4 soatdan keyin kontsentratsiyaning  <10% cho‘qqigacha va 24 soatdan keyin  <1% cho‘qqigacha kamayishi sodir bo‘ladi. 

Taqsimlanishi

Zoledron kislotasi qonning hujayrali qismlari bilan kam o‘xshashlikka ega, qon va plazmada kontsentratsiyaning o‘rtacha nisbati 30 ng/ml dan 5000 ng/ml gacha bo‘lgan kontsentratsiyalar diapazonida 0,59 ni tashkil qiladi. Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi past, bog‘lanmagan fraktsiya zoledron kislotasining 2 ng/ml sida 60% dan 2000 ng/ml sida 77% gacha o‘zgarib turadi. 

Vena ichiga yuborilgan zoledron kislotasi buyraklar tomonidan uch bosqichda chiqariladi: 0,24 s va 1,87 s yarim chiqarilish davrlari bilan preparatning tizimli sirkulyatsiyadan tez ikki fazali chiqarilishi va yakuniy yarim chiqarilish davri 146 s ni tashkil etuvchi uzoq muddatli fazasi. Zoledron kislotasi metabolizmga uchramaydi va buyraklar orqali o‘zgarmas ko‘rinishda chiqariladi. 

Dastlabki 24 soat mobaynida siydikda chiqarilgan dozaning  39±16% topiladi. Preparatning qolgan miqdori asosan suyak to‘qimasi bilan bog‘lanadi. Keyin suyak to‘qimasidan tizimli sirkulyatsiyaga zoledron kislotasini qaytib ozod etilishi va buyraklar orqali chiqarilishi sodir bo‘ladi.

Preparatning umumiy plazmali klirensi 5,04±2,5 l/s ni tashkil qiladi. U preparatning dozasiga, patsiyentning jinsiga, yoshiga, irqiy mansubligiga va tana vazniga bog‘liq emas.  Infuziya davomiyligini 5 minutdan 15 minutgacha oshirilishi infuziyaning oxirida qonda zoledron kislotasi kontsentratsiyasini 30% ga pasayishiga olib keladi, biroq, "kontsentratsiya-vaqt" (AUC) egri chizig‘i ostidagi maydon qiymatiga hech qanday ta'sir ko‘rsatmaydi.  

Zoledron kislotasining buyrakli klirensi to‘g‘ridan-to‘g‘ri kreatinin klirensi bilan bog‘liq. Kreatinin klirensidan 75±33% bo‘lgan zoledron kislotasining buyrakli klirensi o‘rtacha 84±29 ml/min (diapazon 22 dan 143 ml/min gacha) tashkil qilgan. Kreatiin klirensi 20 ml/min dan (og‘ir buyrak yetishmovchiligi) 50 ml/min gacha (mo‘'tadil buyrak yetishmovchiligi) bo‘lgan bemorlarda zoledron kislotasining nisbiy klirensi patsiyentning 84 ml/min bo‘lgan kreatinin klirensiga qaraganda tegishli ravishda 37% yoki 72% bo‘ladi. 

O‘tkir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi <30 ml/min) bo‘lgan patsiyentlarda farmakokinetikasi bo‘yicha ma'lumotlar cheklangan.  O‘tkir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda Zoleost preparatini qo‘llash tavsiya qilinmaydi.

Juda tez-tez (≥1/10)

- gipofosfatemiya;

Tez-tez (≥1/100, <1/10)  

- kamqonlik;

- bosh og‘rig‘i;

- kon'yunktivit;

- ko‘ngil aynishi, qusish, ishtahani pasayishi;

- gipergidroz;

- suyaklardagi og‘riq, mialgiya, artralgiya, tanadagi generalizatsiyalangan og‘riq;

- buyrak yetishmovchiligi;

- bezgak, grippga o‘xshash kasalliklar (jumladan, titrash, lohaslik va quyilishlar);

- qonda kreatinin va mochevinaning yuqori darajalari, gipokalьtsiyemiya;

Tez-tez emas ( ≥1/1,000, <1/100)

- trombotsitopeniya, leykopeniya;

- o‘ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari;

- xavotir, uyquning buzilishi;

- bosh aylanishi, paresteziya, ta'm sezgilarini buzilishi, giposteziya, giperesteziya, tremor, uyquchanlik;

- xira ko‘rish, sklerit va orbitaning yallig‘lanishi;

- gipertenziya, gipotenziya, yurak bo‘lmalari fibrillyatsiyasi, hushdan ketish yoki qon aylanishining kollapsiga olib keluvchi gipotenziya;

- dispnoe, yo‘tal, bronxospazm;

- diareya, qabziyat, abdominal og‘riq, dispepsiya, stomatit, og‘iz qurishi;

- qichishish, toshmalar (jumladan eritematozli va makulyar toshma), haddan tashqari terlash;

- mushak spazmlari, jag‘ning osteonekrozi;

- o‘tkir buyrak yetishmovchiligi, gematuriya, proteinuriya;

- asteniya, periferik shish, in'ektsiya joyidagi reaktsiyalar (jumladan, og‘riq,  qichishtirish, shishishi, zichlik), ko‘krakdagi og‘riq, tana vaznini oshishi, anafilaktik reaktsiya/shok, eshakemi;

- gipomagniyemiya, gipokaliyemiya;

Kam hollarda ( ≥1/10,000, <1/1,000)

- pantsitopeniya;

- angionevrotik shish;

- ongning chalkashligi;

- uveit;

- o‘pkalarning instertitsial kasalligi;

- bradikardiya, yurak aritmiyasi (gipokalьtsiyemiya fonida);

- o‘pkalarning instertitsial kasalligi;

- orttirilgan Fankoni sindromi;

- artrit va bo‘g‘imlarning shishishi (o‘tkir fazali reaktsiya simptomi kabi);

- giperkaliyemiya, gipernatriyemiya;

Juda kam hollarda (<1/10,000)

- tirishishlar, gipesteziya va tetaniya (gipokalьtsiyemiya fonida);

- episklerit;

- tashqi eshitish yo‘lining osteonekrozi (bisfosfonatlar sinfining nojo‘ya reaktsiyasi).

Alohida nojo‘ya reaktsiyalarning ta'rifi 

Buyrak funktsiyasining buzilishi

Zoleost preparatini qo‘llash buyraklar funktsiyasi buzilishini rivojlanishi bilan bog‘liq bo‘lgan.  Klinik tadqiqotlarda suyak shikastlanishlari bilan keng tarqalgan xatarli yangi o‘simtalari bo‘lgan patsiyentlarda skelet tomonidan asoratlarni oldini olish maqsadida preparatni qo‘llashda preparat bilan bog‘liq bo‘lgan buyraklar funktsiyasi buzilishining paydo bo‘lishi quyidagi tarzda taqsimlangan: ko‘p sonli miyeloma (3,2%), prostata saratoni (3,1%), ko‘krak bez saratoni (4,3%), o‘pka saratoni va boshqa xavfli o‘smalar (3,2%). Buyraklar funktsiyasini buzilish xavfini oshirishi mumkin bo‘lgan omillarga quyidagilar kiradi: degidratatsiya, buyraklar funktsiyasining avvalgi buzilishi, Zoleost preparati yoki boshqa bisfosfonatlar bilan ko‘p sonli davolash kurslari, nefrotoksik preparatlarni bir vaqtda qo‘llanilishi yoki preparatni tavsiya etilgan vaqtidan kam vaqt davomida yuborilishi. Zoleost preparatining boshlang‘ich yoki bir martalik dozasi yuborilgandan keyin buyraklar funktsiyasining yomonlashishi, buyraklar funktsiyasi buzilishining buyrak yetishmovchiligigacha kuchayishi va gemodializ o‘tkazish zarurati qayd etilgan.

Osteonekroz 

Bisfosfonatlar, jumladan Zoleost preparati bilan davolashda, asosan onkologik kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarda osteonekroz (asosan, jag‘ning, lekin boshqa lokalizatsiyadagi ham, jumladan, tos suyagi, son suyagi va tashqi eshitish yo‘li)  rivojlanishining holatlari qayd etilgan.  Jag‘ osteonekrozi bo‘lgan ko‘pgina patsiyentlarda mahalliy infektsion jarayon belgilari, jumladan osteomiyelit kuzatilgan; ko‘pincha bunday holatlar onkologik kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarda tish olib tashlangandan keyin yoki stomatologik jarrohlik aralashuvlaridan keyin qayd etilgan.  Jag‘ osteonekrozini rivojlanishiga moyil qiluvchi keng tarqalgan ko‘pgina xavf omillari mavjud, shular jumlasidan xatarli yangi o‘simtalar, bir vaqtda davolash (masalan, kimyoviy terapiya, antiangiogen preparatlar, nur terapiyasi, glyukokortikosteroidlar) va yondosh holatlar (masalan, kamqonlik, koagulopatiyalar, infektsiyalar, og‘iz bo‘shlig‘ining avvalgi kasalliklari). Sabab-natijasi aniqlanmaganligiga qaramay, sog‘ayib ketishining ehtimolli kechikishi sababli stomatologik jarrohlik aralashuvini o‘tkazmaslik maqsadga muvofiq bo‘ladi. Erishimli ma'lumotlarga asoslanib, jag‘ osteonekrozining rivojlanish tez-tezligi o‘simtaning tabiatiga bog‘liq (keng tarqalgan ko‘krak bezi saratoni, ko‘p sonli miyeloma). 

O‘tkir faza reaktsiyasi

Mazkur nojo‘ya reaktsiya o‘zi bilan simptomlar  majmuasini ifoda etadi: tana haroratini oshishi, umumiy kuchsizlik, suyaklardagi og‘riq, titrash, grippga o‘xshash sindrom. Odatda Zoleost preparati bilan infuziyadan keyin ≤3 kun oralig‘ida boshlanadi. Reaktsiya shuningdek, "grippga o‘xshash" yoki "dozadan keyingi" simptomlar atamalari bilan ham qayd etiladi. Simptomlar odatda bir necha kundan so‘ng o‘tib ketadi. 

Yurak bo‘lmalari fibrillyatsiyasi

Postmenopauzali osteoporozi bo‘lgan ayol patsiyentlarda 3 yil davomida zoledron kislotasi qo‘llanilgan (yiliga bir marta 5 mg dozada) bitta klinik tadqiqotida yurak bo‘lmalari fibrillyatsiyasining umumiy tez-tezligi platsebo guruhidagi 1,9% ga (3852 dan 75 ta) qaraganda 2,5% ni (3862 dan 96 ta odam) tashkil qilgan. Og‘ir gemodinamik buzilishlar bilan kuzatiladigan yurak bo‘lmalari fibrillyatsiyasini rivojlanish tez-tezligi tegishli ravishda zoledron kislotasi va platsebo uchun 1,3% ni (3862 dan 51 ta) va 0,6% ni (3852 dan 22 ta)  tashkil qilgan.  Zoledron kislotasining boshqa klinik tadqiqotlarida, jumladan onkologik kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarda 3-4 haftada 4 mg dozada Zoleost preparati qo‘lanilganda bu kabi disbalans qayd etilmagan. Postmenopauzali osteoporozi bo‘lgan patsiyent ayollarda zoledron kislotasi bilan davolash fonida yurak bo‘lmalari fibrillyatsiyasining rivojlanish tez-tezligini oshishi sababi mazkur tadqiqotda aniqlanmagan. 

Gipokaltsiyemiya bilan bog‘liq bo‘lgan nojo‘ya hodisalar

Gipokalьtsiyemiya- tasdiqlangan ko‘rsatmalar bo‘yicha Zoleost preparatini qo‘llashda muhim identifikatsiyalangan xavf hisoblanadi. Ham klinik, ham postmarketing holatlarning obzoriga asoslanib, Zoleost preparati bilan davolash, gipokalьtsiyemiyaning xabar qilingan hodisasi va yurak aritmiyasining ikkilamchi rivojlanishi o‘rtasida aloqa borligini tasdiqlovchi yetarlicha ma'lumotlar mavjud.  Bundan tashqari, gipokalьtsiyemiya va ikkilamchi nevrologik hodisalar, jumladan tirishishlar, gipoasteziya va tetaniya o‘rtasidagi bog‘liqligi to‘g‘risida ma'lumotlar mavjud.

Zoleost preparatini yuborishdan oldin patsiyentlarning, jumladan buyraklar funktsiyasining buzilishi yengil va mo‘'tadil bo‘lgan patsiyentlarning yetarlicha gidratatsiyalanganligiga ishonch hosil qilish kerak.  Yurak yetishmovchiligining rivojlanish xavfi bo‘lgan patsiyentlarda ortiqcha gidratatsiyaga yo‘l qo‘ymaslik kerak.  

Qon zardobida alьbumin, fosfat va magniy, shuningdek zardobda kreatinin darajasi bo‘yicha tuzatish bilan kalьtsiy darajalari kabi giperkalьtsiyemiya bilan bog‘liq standart metabolik parametrlar Zoleost preparati bilan davolash boshlangandan keyin sinchkovlik bilan tekshirilishi kerak. Gipokalьtsiyemiya, gipofosfatemiya yoki gipomagniyemiyada qisqa muddatli qo‘shimcha davolash zarur bo‘lishi mumkin. Giperkalьtsiyemiyasi bo‘lgan, davolanishni olmagan patsiyentlar buyraklar funktsiyasi buzilishining ma'lum darajasiga ega, shuning uchun buyraklar funktsiyasini sinchkov monitoringi zarur. 

Zoleost preparati bilan davolanayotgan patsiyentlar, shuningdek, bir vaqtning o‘zida boshqa bisfosfonatlarni qo‘llamasliklari kerak.  Yakunlanmagan osteogenezning og‘ir shakli bo‘lgan katta yoshli patsiyentlarda Zoleost preparati qo‘llanilishining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.  

Xatarli o‘simta tomonidan chaqirilgan giperkalьtsiyemiyasi va buyraklar yomonlashishi belgilari bo‘lgan patsiyentlar shifokor tomonidan davolashning ehtimolli xavfi ustidan potentsial foydasini baholashdan oldin sinchkovlik bilan tekshirilishi kerak. 

Suyakda metastazalari bo‘lgan patsiyentlarni suyak to‘qimasi shikastlanishi bilan bog‘liq simptomlarni bartaraf etish uchun davolash to‘g‘risida qaror qabul qilayotganda, davolashdan bo‘lgan samara 2-3 oydan keyin bo‘lishini hisobga olish lozim.   

Bisfosfonatlarni qo‘llashda buyrak funktsiyasini yomonlashishi haqida xabarlar o‘rin tutgan. Buyraklar funktsiyasi buzilishi ehtimolini oshiruvchi omillar degidratatsiya, avval mavjud bo‘lgan buyraklar funktsiyasini buzilishi, Zoleost preparati yoki boshqa bisfosfonatlarning ko‘p martalik sikllari, shuningdek nefrotoksik vositalarni qo‘llash yoki infuziyani hozirgi vaqtda tavsiya etiladigandan yanada qisqaroq vaqtda o‘tkazishni o‘z ichiga oladi.  Kamida 15 minut davomida 4 mg dozada Zoleost preparatini yuborishda xavf kamaysa ham, buyraklar funktsiyasining buzilishi ehtimolli. Zoleost preparatining boshlang‘ich yoki bir martalik dozasi yuborilgandan keyin patsiyentlarda buyrak funktsiyasini buyrak yetishmovchiligigacha va dializgacha yomonlashishi haqida xabar berilgan. Bu narsa juda kamdan-kam hollarda sodir bo‘lsa ham, biroq suyak shikastlanishi bilan bog‘liq bo‘lgan simptomlarni bartaraf etish uchun preparatni tavsiya etilgan dozalarda har doim qabul qilgan ayrim patsiyentlarda ham zardobda kreatinin darajasini oshishi kuzatiladi.

Zoleost  preparatining har bir dozasini yuborishdan oldin patsiyentlarda qon zardobida kreatinin darajasini baholash zarur. Davolash boshlangandan keyin buyraklar funktsiyasining buzilishi ahamiyatsiz yoki mo‘'tadil bo‘lgan patsiyentlarga, xatarli o‘simta tomonidan chaqirilgan giperkalьtsiyemiyasi bo‘lgan patsiyentlardan tashqari, Zoleost preparatining yanada past dozalari tavsiya etiladi.  Davolash paytida buyrak funktsiyasining yomonlashish belgilari bo‘lgan patsiyentlarda preparatni qabul qilishni faqat kreatinin darajasi dastlabki qiymatidan 10% chegarasidagi qiymatiga qaytgandagina tiklash mumkin. 

Bisfosfonatlarni, jumladan Zoleost preparatini buyrak funktsiyasiga potentsial ta'siri bo‘lganligi, xavfsizligi bo‘yicha keng klinik ma'lumotlar va farmakokinetik ma'lumotlarni yo‘qligi sababli buyrak funktsiyasining og‘ir buzilishi bo‘lgan patsiyentlarda (klinik tadqiqotlarda xatarli o‘simta tomonidan chaqirilgan giperkalьtsiyemiyasi bo‘lgan patsiyentlar uchun zardobda kreatinin darajasi ≥ 400 mkmolь/l yoki ≥ 4,5 mg/uz ga to‘g‘ri kelgan va boshqa patsiyentlar uchun tegishli ravishda  ≥ 265 mkmolь/l yoki ≥ 3 mg/uz zardob kreatiniga to‘g‘ri kelgan; farmakokinetik tadqiqotlarda < 30 ml/min kreatinin klirensiga to‘g‘ri kelgan) Zoleost preparatini qo‘llash tavsiya etilmaydi. 

Cheklangan klinik ma'lumotlar erishimliligi tufayli, o‘tkir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlar uchun ma'lum tavsiyalar mavjud emas. 

Osteonekroz

Chag‘ning osteonekrozi

Jag‘ osteonekrozi haqida asosan bisfosfonatlar, jumladan Zoleost preparati bilan davolangan onkologik patsiyentlarda xabar berilgan. 

Favqulodda tibbiy holatlardan tashqari, og‘izdagi yumshoq to‘qimalarining ochiq shikastlanishlari bitmagan patsiyentlarda davolashni boshlashni yoki davolashning yangi kursini qoldirish lozim.   Bisfosfonatlar bilan davolashni boshlashdan oldin xavfning yondosh omili bo‘lgan patsiyentlarni tegishli oldini olish va foyda/xavf nisbatini individual baholash bilan stomatologik ko‘rikdan o‘tkazish lozim.

Jag‘ning osteonekrozini rivojlanish xavfini baholashda quyidagi xavf omillarini hisobga olish lozim:

- bisfosfonatning samaradorligi (kuchli ta'sirga ega birikmalar uchun yanada yuqori xavf), yuborilish usuli (parenteral yuborishda yanada yuqori xavf) va bisfosfonatning kumulyativ dozasi;

- saraton, yondosh kasalliklar (masalan, kamqonlik, koagulopatiyalar, infektsiya), chekish;

- yondosh davolash: kimyoterapiya, angiogenez ingibitorlari, bo‘yin va boshning nur terapiyasi, kortikosteroidlar;

- anamnezda tishlarning kasalligi, og‘iz bo‘shlig‘ining yomon gigiyenasi, paradont kasalliklari, invaziv stomatologik muolajalar (masalan, tishlarni olib tashlash) va yaxshi qo‘yilmagan protezlar.

Bisfosfonatlar bilan davolashni boshlashdan oldin patsiyentlar og‘iz bo‘shlig‘i gigiyenasini qo‘llab turishlari va tegishli profilaktik sanatsiya bilan og‘iz bo‘shlig‘i ko‘rigidan o‘tishlari kerak. 

Davolash paytida ushbu patsiyentlar, imkon qadar, invaziv stomatologik muolajalarni oldini olishlari kerak.  Bisfosfonatlar bilan davolash paytida jag‘ning osteonekrozi rivojlangan ayrim patsiyentlarda stomatologik jarrohlik ahvolini yomonlashtirishi mumkin. Bisfosfonatlar bilan davolashni to‘xtatish jag‘ osteonekrozining rivojlanish xavfini tushirish yoki tushirmasligini taxmin qilish uchun, stomatologik muolajalarga muhtoj patsiyentlar borasida ma'lumotlar yo‘q. Klinik baholashni berayotganda shifokor foyda va xavfini individual baholashga asoslangan, har bir patsiyentni kuzatish rejasi bo‘yicha ish yuritishi kerak.  

Boshqa lokatsiyadagi osteonekroz

Bisfosfonatlar qo‘llanilganida, asosan uzoq muddatli davolashda, tashqi eshitish yo‘lining osteonekrozi qayd etilgan.  Tashqi eshitish yo‘li osteonekrozi rivojlanishining ehtimolli xavf omillari  steroidlar va kimyoviy terapiyani qo‘llashni va/yoki infektsiya yoki jarohat kabi xavfning mahalliy omillarini o‘z ichiga oladi. Simptomlari, jumladan eshitish yo‘lining surunkali infektsiyalari bo‘lgan, bisfosfonatlarni olayotgan patsiyentlarda tashqi eshitish yo‘li osteonekrozini rivojlanish ehtimolini hisobga olish lozim. 

Tos suyagining atipik sinishlari

Bisfosfonatlar bilan davolashda, asosan osteoprozda uzoq muddatli davolashni olgan patsiyentlarda atipik ko‘stosti sinishlar va tos suyagi diafizining sinishlari holatlari haqida xabar berilgan. Ko‘ndalang yoki qisqa qiya sinishlar tos suyagining har qanday sohasida vujudga kelishi mumkin, bevosita kichik ko‘stdan pastroqdagi nuqtadan boshlash to bevosita mushak usti kengayishining yuqori nuqtasigacha.   Bunday sinishlar minimal jarohatli ta'sir natijasida yoki uningsiz vujudga kelishi mumkin, va ayrim patsiyentlarda tos suyagining to‘liq sinishi rivojlanishidan bir necha hafta yoki oy oldin tos-son bo‘g‘im sohasida yoki chov sohasida og‘riq hislari paydo bo‘lishi mumkin.  Sinishlar odatda ikki tomonlama bo‘ladi; shuning uchun Zoleost preparati bilan davolanayotgan va tos suyagi diafizining sinishi vujudga kelgan patsiyentlarda shuningdek, ikkinchi oyoqning tos suyagini baholash zarur bo‘ladi.  Shuningdek, ushbu sinishlar yomon bitishi haqida xabarlar berilgan. Xavf va zararning individual baholanishiga asoslanib, tos suyagining atipik sinishiga shubha bo‘lgan patsiyentlarda Zoleost preparati bilan davolashni to‘xtatish ehtimolini ko‘rib chiqish lozim. Zoleost preparatini qabul qilgan patsiyentlarda tosning atipik sinishlari haqida xabar berilgan, lekin Zoleost preparati bilan sabab-natijaviy aloqasi aniqlanmagan.

Preparat bilan davolash paytida patsiyentlarga tosdagi, tos-son bo‘g‘imlardagi yoki chovdagi har qanday og‘riqlar haqida xabar berishni tavsiya qilish zarur.  Bunday simptomlari bo‘lgan patsiyentlarni tos suyagining to‘liq bo‘lmagan sinishi mavjudligiga tekshirish lozim. 

Mushak og‘rig‘i

Postmarketing tadqiqotlarda Zoleost preparatini qabul qilgan patsiyentlarda suyaklar, bo‘g‘imlardagi og‘ir, ayrim hollarda nogironlikka olib keluvchi og‘riqlar va/yoki mushaklardagi og‘riqlar haqida xabar berilgan.  Davolash boshlangandan simptomlar boshlanishigacha bo‘lgan vaqt bir kundan bir necha oygacha o‘zgarib turgan. Ko‘pgina patsiyentlarda davolash to‘xtatilgandan keyin simptomlarning yaqqolligi kamaygan. Davolash xuddi o‘sha dori vositasi yoki boshqa bisfosfonat bilan tiklanganda, patsiyentlarning mazkur toifasida simptomlarning retsidivi qayd etilgan. 

Gipokaltsiyemiya

Zoleost preparatini qabul qilgan patsiyentlarda gipokalьtsiyemiya haqida xabar berilgan. Og‘ir gipokalьtsiyemiyaga nisbatan ikkilamchi yurak aritmiyalari va nevrologik nojo‘ya reaktsiyalar (tirishishlar, tetaniya, giposteziya) haqida xabar berilgan. Ayrim hollarda gipokalьtsiyemiya hayotga xavf tug‘dirishi mumkin.

Og‘ir gipokalьtsiyemiyaga olib keladigan sinergik samarasi bo‘lishi mumkinligi tufayli, Zoleost preparatini giperkalьtsiyemiyani chaqiruvchi boshqa preparatlar bilan birgalikda buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish tavsiya etiladi ("Dorilarning o‘zaro ta'siri" bo‘limiga qarang). Zoleost preparatini qo‘llashni boshlashdan oldin qonda kalьtsiy darajasini aniqlash va gipokalьtsiyemiyani tuzatish lozim. Patsiyentlar kalьtsiy va D vitamini preparatlarining adekvat dozasini qabul qilishlari kerak.

-  suyakda metastazalar bilan kuzatiladigan xatarli yangi o‘simtalari bo‘lgan patsiyentlarda suyak to‘qimasi patologiyasi (patologik sinishlar, umurtqa ustuni kompressiyasi, jarrohlik aralashuvlar va nurli terapiyadan so‘ng suyaklardagi asoratlar, o‘simta-indutsiyalangan giperkalьtsiyemiya) bilan bog‘liq simptomlarni oldini olish;

- xavfli o‘sma tomonidan chaqirilgan giperkalьtsiyemiyada qo‘llaniladi.

- zoledron kislotasiga, boshqa bisfosfonatlar yoki preparat tarkibidagi boshqa komponentlarga bo‘lgan yuqori sezuvchanlik;

- emizish davrida qo‘llash mumkin emas.

Klinik tadqiqotlarida Zoleost preparati o‘simtalarga qarshi preparatlar, diuretiklar (sirtmoqli diuretiklardan tashqari), antibiotiklar va analьgetiklar bilan paparrel ravishda qo‘llanilgan. Preparatning klinik ahamiyatli o‘zaro ta'sirlari aniqlanmagan. Zoleost preparati kabi bisfosfonatlarni aminoglikozidlar, kalьtsitonin yoki sirtmoqli diuretiklar bilan parallel ravishda qo‘llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish tavsiya etiladi, chunki preparatlarning bir vaqtda qo‘llanilishi zardobda kalьtsiy darajasini keragidan ortiqcha uzoq muddatli pasayishiga olib kelishi mumkin.  Zoleost preparati va boshqa potentsial nefrotoksik preparatlarni buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim. 

Davolash paytida gipomagniyemiya rivojlanishi ehtimoliga e'tibor qaratish zarur. Zoleost preparati va antiangiogen preparatlarni buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim, chunki ushbu preparatlar bir vaqtda qo‘llanilganida patsiyentlarda jag‘ osteonekrozi tez-tezligini oshishi kuzatilgan.

ko‘p sonli miyelomasi bo‘lgan patsiyentlarda Zoleost preparati talidomid bilan birgalikda qo‘llanilganida buyrakli disfunktsiyaning xavfi oshishi mumkin. 

Zoleost preparati bilan davolash vena ichiga bisfosfonatlarni qo‘llashda tajribaga ega bo‘lgan shifokor tomonidan buyurilishi kerak.

Xatarli o‘simta bilan bog‘liq giperkalьtsiyemiyani davolash 

Kattalar va keksa yoshli patsiyentlar

Giperkalьtsiyemiyada (alьbuminni ≥ 12 mg/uz yoki 3 mmolь/l darajasi bo‘yicha tuzatish bilan kalьtsiyning kontsentratsiyasi ) preparatning tavsiya etiladigan dozasi 4 mg ni tashkil qiladi.

Zoleost preparati yuborilguncha patsiyentning gidratatsiya darajasini baholash lozim.  Infuziya patsiyent tomonidan adekvat gidratatsiya sharti bilan o‘tkaziladi.

Dozalari

Tarqalgan xatarli o‘simtalarning suyakdagi metastazasi bo‘lgan patsiyentlarda suyak to‘qimasi tomonidan simptomlarni (asoratlarni) oldini olish.

Kattalar va keksa yoshli patsiyentlar

Keng tarqalgan xatarli o‘simtalarning suyakli metastazalari bo‘lgan patsiyentlarda suyak to‘qimalari tomonidan asoratlarni (simptomlarni) oldini olish uchun tavsiya etilgan doza har 3-4 haftada 4 mg Zoleost preparatini tashkil qiladi.  

Patsiyentlarga shuningdek ichga 500 mg dozadagi kalьtsiy preparatlarini va 400 ME D vitaminini yuborish lozim. 

Suyakda metastazalari bo‘lgan patsiyentlarni davolashda suyak to‘qimasi patologiyasi bilan bog‘liq simptomlarni oldini olish uchun davolovchi samarasi 2-3 oydan keyin bo‘lishini hisobga olish zarur.

Xatarli o‘simta tomonidan chaqirilgan giperkalьtsiyemiyasi bo‘lgan patsiyentlarni  davolash

 (GOG) 

Kattalar va keksa yoshli patsiyentlar

Giperkalьtsiyemiyada (alьbuminni >12,0 mg/uz yoki 3,0 mmolь/l darajasi bo‘yicha tuza¬tish bilan qon zardobidagi kalьtsiyning kontsentratsiyasi) zoledron kislotasining tavsiya etilgan dozasi bir martalik 4 mg dozani tashkil qiladi.  

Buyrak funktsiyasining buzilishi bo‘lgan patsiyentlarda qo‘llash

Xatarli o‘simta tomonidan chaqirilgan giperkalьtsiyemiyada buyrak yetishmovchiligi

Yaqqol namoyishli buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda xatarli o‘simta tomonidan chaqirilgan giperkalьtsiyemiyani Zoleost preparati bilan davolashni mazkur davolashning xavf va foydasini baholagandan keyin buyurish lozim.  Qon zardobida kreatinin darajasi > 400 mkmolь/l yoki > 4,5 mg/uz bo‘lgan patsiyentlar klinik tadqiqotlaridan chiqarib tashlangan. Zardobda kreatinin klirensi < 400 mkmolь/l yoki < 4,5 mg/uz bo‘lgan, xatarli o‘simta tomonidan chaqirilgan giperkalьtsiyemiyasi bo‘lgan patsiyentlarda dozaga tuzatish kiritishning hojati yo‘q.

Tarqalgan xatarli o‘simtalarning suyakdagi metastazasi bo‘lgan patsiyentlarda suyak to‘qimasi tomonidan simptomlarni (asoratlarni) oldini olish.

Katta o‘simtalarda ko‘p sonli miyelomasi yoki suyaklarning metostatik jarohatlari bo‘lgan patsiyentlarda, shuningdek, ko‘krak bezi saratonining erta bosqichi bo‘lgan, aromataza ingibitorlari bilan davolanayotgan, postmenopauza davrdagi ayollarda davolashni boshlashdan oldin zardobda kreatinin darajasini va kreatinin klirensini aniqlash lozim.   Kreatinin klirensi zardobdagi kreatinin darajasi asosida Kokroft-Golt formulasi bo‘yicha hisoblanadi. Davolashdan oldin kreatinin klirensi < 30 ml/min bo‘lgan, yaqqol buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarga Zoleost tavsiya etilmaydi. 

Qon zardobida kreatinin darajasi > 265 mkmolь/l yoki > 3,0 mg/uz bo‘lgan patsiyentlar klinik tadqiqotlaridan chiqarib tashlangan.

Suyakda metastazalari bo‘lgan patsiyentlarga va postmenopauza davridagi, ko‘krak bezi saratonining erta bosqichidagi, aromataza ingibitorlari bilan davolanayotgan, Zoleost preparati bilan davolashni boshlashdan oldin yengil va mo‘'tadil buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan (aniqlanadigan kreatinin klirensi 30-60 ml/min) ayollarga preparatning quyidagi dozalari tavsiya etilgan: 

Kreatininning dastlabki klirensi (ml/min) Preparatning tavsiya etiladigan dozasi*

> 60                                                                                  4,0 мг

50-60                                                                                3,5 мг

40-49                                                                                3,3 мг

30-39                                                                                3,0 мг

Zoleost preparati dozasini oshirib yuborishda o‘tkir intoksikatsiya haqida cheklangan klinik ma'lumotlar mavjud. 

Simptomlari: preparatni tavsiya etilgan dozalaridan yuqori dozalarda qabul qilayotgan patsiyentlar sinchkov kuzatuv ostida bo‘lishlari kerak, chunki buyraklar funktsiyasining buzilishi (jumladan, jigar yetishmovchiligi) va zardob elektrolitlari (jumladan, kalьtsiy, fosfor va magniy)  darajasining buzilishlari haqida xabar berilgan.  

Davolash: klinik ahamiyatli gipokalьtsiyemiyani kalьtsiy glyukonati infuziyasi bilan bartaraf etish mumkin.